Рак: неупорядоченность и энергия

Оригинал статьи

Ибо всякая жизнь, которая живет, свята, жизнь восхищается жизнью...

                                                                                        У. Блейк

Курт Гольдштейн: «Жизнь — это череда возбуждения, разрушения и дисбаланса, и реорганизации, равновесия и отдыха».

Онкопатологи, рассматривая срезы опухоли, верят, что они могут догадаться, когда у клеток появляются злые намерения. Однако биологи, изучающие живые клетки, обнаруживают, что клетки могут делать только то, что им разрешает их окружение.


По данным Всемирной организации здравоохранения рак сегодня — лидирующая причина смерти в мире. И хотя уже известны многие «процессы», несмотря на «Войну против рака», для снижения заболеваемости раком не было сделано ничего практического. С момента, когда Никсон объявил эту войну, число ежегодно умирающих от рака людей в США опережает прирост населения. В древнем Риме и Египте рак был редким явлением, его идентифицировали у одной-единственной мумии. В США и нескольких других странах между 2002 и 2005-м годами было зарегистрировано беспрецедентное снижение (на 7 % в США) заболеваемости раком молочной железы, после того как сократили медицинское применение эстрогенов, поскольку организация «Инициатива женского здоровья» опубликовала отчет, в котором было показано, что эстроген вызывал рак, деменцию, инсульты и сердечные приступы. Однако, население снова убедили в безопасности эстрогенов, и заболеваемость раком снова растет год от года.

Иоганн Мюллер (1801–1858)

Раковая индустрия весьма изобретательна и гибка в способах предъявления «стандартизированной по возрастам» информации об уровнях смертности, чтобы показать, какие успехи делаются в борьбе с раком. В «онкологии» (т. е. в исследовании или лечении опухолей) существуют философские и научные проблемы, которые надлежит рассмотреть каждому, кто планирует деловые взаимоотношения с этой профессией.

В XIX-м веке (в лаборатории Иоганна Мюллера) было обнаружено, что раки, как и другие ткани животных, состоят из клеток; а к 1858-му году уже говорили, что болезни вызываются клеточными нарушениями (Рудольф Вирхов). Атомную и молекулярную теорию вещества начали признавать в те времена, когда обнаружилось, что животные состоят из клеток, и казалось, что в обоих случаях «элементарные частицы» имеют особую силу для объяснения вещей. Представление о клеточном базисе болезней постепенно сменило старую идею о том, что болезни возникают из-за дисбаланса телесных жидкостей или гуморов. В 1863 году Вирхов разобрался, что воспаление, при участии лейкоцитов, — это типичное свойство рака, но в течение долгого времени этот аспект его работы отвергали.

Рудольф Вирхов (1821–1902)

Со времен Вирхова понимание рака в изложении нынешних медицинских учебников не изменилось, разве что «гены» (о которых при жизни Вирхова не было известно) стали самым важным клеточным аспектом. Типичный современный учебник описывает клеточное нарушение при раке как результат «инициирующей» мутации в гене с потенциалом развития в рак при постоянном воздействии «подстрекателя», и все это приводит к размножению. В одной теоретической версии подстрекатель — это вторая мутация, которая вызывает пролиферацию, по другой версии содействие оказывает связывание химических веществ с рецепторами, аналогично гормонам, и это стимулирует пролиферацию. Как правило, учебники (и отчеты о продолжающихся исследованиях) описывают последовательные изменения в генах, которые вызывают рак, от простого переизбытка клеток через стадии роста злокачественности: гиперплазия, дисплазия, карцинома in situ, инвазивный рак.

Одна из причин практически не изменившегося со времен Вирхова медицинского представления о раке заключается в том, что обвинение плохих клеток в образовании опухоли согласуется со старой традицией в медицине, существующей по меньшей мере со времен Гиппократа, 400-е годы до н. э., который лечил опухоли, либо вырезая их, либо выжигая каустиком. Выявленные Вирховым плохие клетки сформировали четкий ментальный образ того, что именно врач должен постараться уничтожить. И, вероятно, трудно заинтересоваться чем-то, что могло бы серьезно ограничить вашу профессиональную деятельность, окажись это правдой.

Пауль Эрлих (1854–1915)

Теория о «клеточной основе рака» была разработана одновременно с микробной теорией заболеваний, и в случае рака девиантные клетки стали считать чужеродным веществом, аналогичным инфекционным микробам. Поиск Паулем Эрлихом ядов, специфичных для бактериальных патогенов, быстро подхватили и начали искать яды, которые могли бы различать раковые клетки и клетки организма пациента.

Подход Гиппократа к лечению рака, может, и выдержал 2400 лет, но идеи

Август Вейсман (1834–1914)

его более молодого современника, Платона, о порядке и причинности оказали, вероятно, большее влияние на медицину. Платон верил, что мир опыта — низший, случайный, и что существуют вневременные «Формы», которые и являются настоящими веществами. В атомной теории вещества вечные, неизменные атомы заняли место платоновых форм, и есть еще молекулярные биологи, которые настаивают на том, что жизнь можно объяснить с точки зрения только составляющих ее атомов («Что есть еще, кроме атомов?»). Философии вневременных форм были глубоко привержены такие люди, как Грегор Мендель и Август Вейсман, чьи идеи захватили мышление генетиков начала ХХ-го столетия. Гены стали незыблемой сущностью организмов, а клетки, ткани и органы, которые их образуют, — просто временны и случайны. «Зародышевая плазма» Вейсмана или зародышевая линия содержала бессмертные гены, все остальное в теле их не имело, а, значит, было смертным.

На протяжении большей части XX-го столетия официальная доктрина состояла в том, что клетки взрослого организма по большей части становятся стационарными, как только тело дорастает до взрослого размера, а старение заключается в «изнашивании» этих смертных клеток. Когда состоящая из новых клеток опухоль возникает и растет, то эти клетки называют «бессмертными», поскольку они не подчиняются правилам, по которым живут нормальные стационарные смертные клетки. «Бессмертие» этих клеток часто демонстрируют бесконечным выращиванием их в чашках Петри. Если сделать так, чтобы нормальные клетки выживали в чашке Петри, то их, скорее всего, «трансформируют» в раковые, демонстрируя их способность реплицироваться в культуре.

Этот важный идеологический момент связан с огромными трудностями, которые испытывали биологи, стараясь заставить клетки реплицироваться или даже просто выживать в чашках Петри. И только совсем недавно выяснилось, что клеткам нужны не только питание и сигналы от гормонов, чтобы выжить в культуре; им требуются определенные текстурные, структурные и даже ритмически повторяющиеся условия, которые бы имитировали их окружение в живом организме.

В применении к раку генная тория утверждает, что изменения, происходящие в клетках опухоли, необратимы, и онкологам представляется само собой разумеющимся, что раковый больной может надеяться только на одно — что врач сумеет уничтожить все до единой чужеродные субстанции. Возвращение удаленного рака свидетельствует для них о том, что остались его фрагменты, или что рак распространил свои семена по телу. Если рак «вызывают» дефектные гены, то такой вывод неизбежен.

Новые представления о причинах выросли рядом или внутри научной культуры, которая разделяет позиции платонизма, редукционизма и генетического детерминизма. Несколько биологов, включая Ану Сото и Карлоса Зонненшайна, применяют в исследованиях рака, экологии и развития более реалистичные идеи о причинности. Они так сказали (Soto, et al., 2009): «Движение биологии экологического развития эко-дево отвергает представление о том, что развитие — это всего лишь разворачивание генетических программ». И если такие события как рак не «вызваны генами», то понимание причин рака и соответствующих способов его лечения требует более цельного подхода к рассмотрению зависимости опухоли от организма, а организма от окружающей среды.

Карлос Зонненшайн и Ана Сото

Прошло 40 лет с тех пор, как было экспериментально показано, что раковые клетки можно вернуть к нормальному состоянию, если изменить окружающую их среду. Гарри Рубин (2006) наблюдал, что клетки могут накапливать сотни мутаций и по-прежнему нормально функционировать в организме, но если их отделить и выращивать в чашке Петри, то их отличия станут очевидными. В теле окружающие клетки заставляют дефектные оставаться внешне нормальными, нормально функционировать и расти, а не действовать подобно раковым клеткам, и они могут также заставить «подобные стволовым» клетки подходящим образом дифференцироваться. Он говорит: «Чтобы вызвать такие изменения требуется тесный контакт между взаимодействующими клетками». Когда стволовые клетки проникает в опухоль, они не находят там нормального управляющего взаимодействия с нормальными клетками.

Гарри Рубин

Работы, подобные работе Рубина, показывают, что вовсе не обязательно «мириады» мутаций приведут к раку, а в работах по другим направлениям выяснили, что не вызывающие мутации факторы — «немутагенные канцерогены» — могут вызвать рак. Наличие мутаций не является необходимым и достаточным условием для возникновения рака, но в конечном счете опухоли действительно накапливают серьезные повреждения, которые быстро приводят большую часть опухолевых клеток к гибели.

Биологический стресс, или эксайтотоксическая депривация энергии, дестабилизирует геном; в результате длительных разрушительных воздействий развиваются генетические изменения.

«Не генотоксические» канцерогены сначала вызывают воспаление, возбуждение и ухудшение энергоснабжения, что приводит к фиброзу и атрофии. По мере того, как ткань утрачивает свою организацию, циклы клеточного повреждения, гибели и восстановления портят хромосомы.

Когда клетка получает стимул, она реагирует, а это требует энергии. Чем сильнее и настырнее стимул, тем больше энергии требуется клетке на продолжающийся отклик. В некоторых условиях клетки могут сами снизить свою восприимчивость, чтобы выжить при постоянном стимулировании или раздражении, а иначе они погибают, если им не достает энергии, чтобы продолжить реагирование.

Когда нерв отвечает на стимул, через него проходит волна отрицательного электрического заряда; электрическое поле сопровождает структурное изменение в цитоплазме нерва; похожие изменения возникают и в клетках других типов. Стимулирование нерва отрицательной (катодной) полярностью вызывает опухание, а стимулирование противоположной полярностью вызывает противоположное поведение; когда нервные клетки ингибируют, они сжимаются (Tasaki and Byrne, 1980; Tasaki, et al., 1988; Tasaki, 1999).

Ичиджи Тасаки (1910–2009)

Разбухание, локальное повышение водной компоненты в ткани, — это общее свойство воспаления (Weiss, et al., 1951), будь то припухлость из-за укуса пчелы, синяк, крапивница или рак. Помимо незамедлительного поглощения воды, описанного Тасаки, имеют место и более длительные процессы поглощения воды из-за метаболических и химических изменений в раздраженной клетке.

Для демонстрации того, что электрическое поле может вызвать такие изменения без нужды в «химико-осмотических» механизмах (которые обычно считают ответственными за опухания вследствие стресса), Тасаки применял гели синтетических полимеров (Tasaki, 2002). Когда рН протеинового геля становится более щелочным, происходит набухание. Электрическая активация нерва вызывает быстрый сдвиг в сторону внутренней щелочности (Endres, et al., 1986), за которой следует внезапный рост выработки молочной кислоты. Хотя повышение молочной кислоты приводит к закислению в раздраженной или воспаленной области, преобразование пировиноградной кислоты в молочную делает содержимое клетки, находящейся в состоянии стресса, более щелочным, что приводит к ее набуханию. Такой же процесс вызывает известное набухание утомленных мышц.

Если распухают кровеносные сосуды, может возникнуть ограничение в доставке кислорода, а гипоксия вызовет более интенсивное отекание, поскольку образуется больше молочной кислоты, окисление же замедлится. Такое давление набухания напоминает увеличение осмолярности. На протяжении 100 лет шоковое состояние было принято лечить с помощью «изотонических» жидкостей, которые находятся в равновесии с хорошо оксигенированными тканями, при осмотическом давлении около 290 миллиосмолей на литр, но обычно это вызывает опухание, отек и увеличение веса. Было выяснено, что стрессовые ткани находятся в балансе с жидкостями со значительно более высокой осмомолярностью, к примеру, 372 мосм/л (Tranum-Jensen, et al., 1981), а иногда и того больше.

Молочная кислота не просто кислота, она действует как сигнал возбуждения. Совсем небольшое превышение нормального количества молочной кислоты в организменных жидкостях возбуждает чувствительные клетки, а в воспаленных тканях и в раковых опухолях концентрация молочной кислоты достигает таких значений, что происходит возбуждение даже стабильных клеток, таких как миелинизированные нервы (Uchida and Murao, 1975).

Раковые клетки обладают всеми признаками интенсивно стимулируемых клеток, в том числе для них характерно высокое потребление кислорода  (deGroof, et al., 2009). Со стимуляцией растет энергетический запрос, который превышает возможности митохондрий, поэтому лактат вырабатывается даже в присутствии нормального количества кислорода. Даже при наличии и глюкозы, и кислорода (обычно так не бывает) раковые клетки будут использовать аминокислоты в качестве топлива и строительного материала. Опухоли называют азотными или глутаминовыми «ловушками», но стоящий за ними смысл выходит за рамки использования азота для роста, азот вовлечен в энергетическую неэффективность этого процесса и в реорганизующее влияние на структуры тканей со стороны этого расточительного энергопотока (Medina, 2001). Когда глутамин входит в цикл Кребса в качестве топлива, то он препятствует окислению глюкозы, что приводит к большему образованию молочной кислоты, возбуждению и повышенному энергетическому запросу.

Молочная кислота активирует действие других важных медиаторов воспаления, включая простагландины (произведенные из ПНЖК), свободные жирные кислоты (включая арахидонат, который образует простагландины [Schoonderwoerd, et al., 1989]), оксид азота, монооксид углерода, протеолитические ферменты, которые разрушают внеклеточный матрикс, ФНО (Jensen, et al., 1990), вызываемый гипоксией фактор (Lu, et al., 2002; McFate, et al., 2008), интерферон и интерлейкины. Арахидоновая кислота сама по себе может вызвать повышенную выработку молочной кислоты (Meroni, et al., 2003). ФНО-альфа и интерферон гамма могут активировать производство молочной кислоты за счет роста простагландинов (Taylor, et al., 1992).

В основном нынешняя информация о поведении раковых клеток — реакции на облучение и химические токсины — базируется на изучении клеток в чашках Петри. На протяжении более 70 лет считалось, что радиация вызывает мутации и рак, непосредственно модифицируя генетический материал клетки. Затем было обнаружено, что у свежих клеток, добавленных в культуру облученных клеток, также развивались мутации. Облучение заставляет клетки вырабатывать возбуждающие, воспалительные вещества, такие как серотонин и оксид азота, которые, в свою очередь, позже повреждают дополнительно размещенные поблизости клетки.

Применяя эту информацию к существующему представлению о том, что радиация вызывает у животных рак, в рамках доктрины генетического детерминизма был сделан вывод о том, что радиационный «эффект наблюдателя» — всего лишь еще один механизм, посредством которого радиация создает «мутантную раковую клетку» или клон раковых клеток. Но разница между событиями, происходящими in vitro и in vivo, заключается в том, что в организме поврежденные клетки незамедлительно начинают процесс исцеления, и в такой ситуации каждое вещество, выпущенное клеткой наружу, работает и локально, и системно, активируя восстановление или регенерацию пострадавшей ткани. Изолированные в чашке клетки культуры не могут рассчитывать на организм в плане необходимых материалов, поэтому ответы «наблюдающих» клеток, приводящие к мутациям и гибели, кажутся бессмысленными.

Стоит только повредить что-то в организме, например, в результате рентгеновского облучения или хирургического вмешательства, как выделенные вещества оказывают такое влияние на эндокринную и нервную систему, что активируются процессы, изменяющие метаболизм и поведение. Поврежденная ткань берет на себя новые функции, например, локальной выработки эстрогена, кортизола (Vukelic, et al., 2011) и других гормонов, а также стимулирует эндокринные железы вырабатывать их. При лечении рака эти взаимодействия, из-за генной теории, обычно игнорируют, но они важны для понимания «злокачественности» опухоли — свойства, из-за которого она, скорее всего, после уничтожения возобновится и распространится на другие ткани. Слыхал ли кто о рентгенологе или хирурге, который определял бы уровень эстрогена или различных медиаторов воспаления до, во время и после проведенного ими лечения? На долгосрочную выживаемость после операции на раке груди влияет, в какой именно период менструального цикла была сделана операция  (Lemon, et al., 1996).

Стрессы любого рода, воспалительные процессы и тканевые повреждения повышают концентрацию эстрогена, как локально, так и системно. Эстроген, в свою очередь, создает гипоксию, отечность, образование молочной кислоты и стимулирует клеточное размножение. Даже краткосрочная гипоксия вызовет выработку лактата или других хемоаттрактантов (Neumann, et al., 1993), которые заставят клетку перемещаться из кровяного русла в область гипоксии. Хотя молочная кислота привлекает иммунные клетки, она, возможно, ослабляет их противораковые функции, а это стимулирует образование новых кровеносных сосудов, поддерживая продолжающийся рост и распространение множащихся клеток (Hirschhaeuer, et al., 2011). Когда происходит процесс нормального восстановления ткани, новые клетки чувствуют кворум и прекращают размножение. Частью регенеративного процесса является возвращение нервов в поврежденную область, нервы оказывают индуктивное и стабилизирующее действие на дифференцирующие клетки.

В идеологии медицинских онкологов эти сложные взаимодействия между клетками опухоли и организмом не рассматриваются. Всем управляет вера в то, что, разглядывая клетки в микроскоп, можно определить их злокачественность, скорость роста и оценить примерное время образования опухоли. После хирургического удаления опухоли, режим проведения химиотерапии и/или облучения диктует математическое описание предполагаемого поведения раковых клеток.

Бенджамин Гомперц (1779–1865)

Математическое отношение смертности к возрасту было описано Бенджамином Гомперцем, актуарием, в 1825 году на основе представления о том, что люди с возрастом становятся менее способными противостоять умиранию. Кривую Гомперца, которая реальна в приложении к населению, популяциям мух или кроликов, применили к растущей опухоли (A.K. Laird, in 1964). Аргумент Гомперца, что вероятность смерти человека с возрастом растет, не имеет ничего общего с раковыми клетками, и существует очень мало свидетельств тому, что его закон роста полезен при описании опухолей. Доказательства Лэйрд состояли из 19 образцов опухоли, взятых у 10 мышей, 8 крыс и кролика. Ее предположение о том, что непрерывное замедление темпа роста может отражать естественный процесс регуляции роста не было замечено, а вот применение ею формулы актуария, предполагающее наличие у раковых клеток определенных свойств, оказало чрезвычайное влияние. Такое впечатление, что в профессии сложилась огромная потребность в оправдании, благодаря чему Закон Роста Опухоли стал таким важным для онкологов.

В то время, когда Лэйрд изучала рост опухоли, весьма интересной представлялась идея о том, что для предотвращения роста опухоли можно привлечь иммунную систему. В 1951 году Честер Саузэм из Института Слоан-Кеттеринг проверил свою теорию о раковом иммунитете на сотнях пациентов и заключенных, и полученные им результаты были широко распространены. Он обнаружил, что имплантированные здоровым людям кусочки опухоли вызывали интенсивное локальное воспаление, которое в течение двух-трех недель полностью проходило. У больных людей отторжение ракового импланта происходило примерно вдвое дольше по времени, а у людей, уже имевших рак, имплант разрушался очень медленно, а в некоторых случаях его обнаруживали даже после их смерти.

Стивен Пагет (1855–1926)

В 1889 году Стивен Пагет обратил внимание, что раки метастазируют только в определенные органы и сравнил раковые клетки с семенами, которые «могут жить и расти, только если они падают на благоприятную почву». И пока многие специалисты, как Саузэм, считали не справляющуюся иммунную систему частью такой благоприятной почвы и предлагали вакцинацию, чтобы активизировать иммунное отторжение опухоли, другие предлагали «стереть благоприятную почву в порошок» и тем самым сделать рост невозможным вообще. Не так давно такой подход принял форму различных способов заставить рак «голодать» путем уменьшения сахара в питании или блокирования клеточной способности потреблять сахар. Идея сделать «почву» негостеприимной для рака — это вариация на тему уничтожения нежелательных тканей.

Л. В. Полежаев (1900–2000)

До тех пор, пока опухоль определяют как инородный материал, уничтожение ее любыми средствами представляется разумным, но если смотреть на нее, как на попытку самовосстановления организма, то истребление опухоли не более разумно, чем вырезать пятна у больного оспой. Когда клетка погибает, она выделяет стимулирующие рост сигнальные вещества (Huang, et al., 2011). Это нормальная часть процесса обновления тканей. Некоторые из этих веществ направляют дифференциацию новых клеток, как давным давно показал Полежаев (я обсуждал это в своей предыдущей статье «Стволовые клетки, клетки в культуре и культура: вопросы регенерации»). Любой процесс, повреждающий ткань в степени, требующей замены клеток, приводит к активации регуляторного протеина — гипоксией вызванного фактора, ГВФ — который подавляет митохондриальное дыхание, приводит к сдвигу в сторону гликолитического метаболизма, повышая выработку веществ, необходимых для роста. ГВФ необходим для заживления любой раны. Даже глюкозная депривация может вызвать стимуляцию выработки ГВФ.

Простагландины, вырабатываемые из полиненасыщенных жирных кислот, выделенных в процессе стимуляции, могут привести к росту ГВФ, но и сам ГВФ тоже вызывает повышение простагландинов. Молочная кислота усиливает экспрессию ГВФ, а ГВФ приводит к смещению клеточного метаболизма в сторону зависимости от преобразования глюкозы в молочную кислоту, иными словами, к «раковому метаболизму». ГВФ считается фундаментальной проблемой «терапии рака», поскольку именно ГВФ позволяет раку противостоять лечению, а лечение повышает ГВФ.

Облучение, химиотерапия и хирургические операции — все активируют эти процессы замены клеток, и до тех пор, пока нечто в организме не изменит-улучшит его способность к самовосстановлению, не понятно, почему же клетки, замещающие удаленные ткани, должны быть успешнее в процессе восстановления, чем исходные. Облучения даже для одного-единственного рентгеновского снимка у зубного врача достаточно, чтобы активировать процессы возбуждения и воспаления, а «терапевтическое» рентгеновское облучение любой части тела пробуждает такие же, но гораздо более мощные процессы уже по всему телу. Но практикой лечения рака «рулит» идеология «раковой клетки» и Закон Роста Гомперца.

Много лет назад Гарри Рубин был поражен, услышав от патологоанатома, что в каждой процедуре аутопсии человека старше 50 лет тот всегда где-нибудь да обнаруживал диагностируемый рак. Если к 50 годам каждый имел рак, то это означает, что рак безвреден для большинства людей, и малые раки могут часто возникать, а затем спонтанно исчезать в результате регулярных «уборок» в доме тела. Одна из причин, что спонтанный регресс опухоли столь редок, — это, несомненно, быстрое вырезание их хирургами.

Основное внимание следует уделять предупреждению повреждения, но медицинский девиз «не навреди» в индустрии лечения рака не применяют, и снова это вытекает из доктрины «раковой клетки», которую необходимо либо уничтожить, либо остановить ее размножение. В процессе диагностирования рака и в течение курса его терапии пациента нередко подвергают множественным рентгеновским исследованиям, иногда назначают ему радиоактивные лекарства, которые, как предполагают, концентрируются в скрытых опухолях, излучая позитроны, часто даже для МРТ-исследований делают инъекции токсических контрастных веществ. Эти процедуры, еще даже до начала деструктивной «терапии», добавляют к воспалительному бремени в организме, мешая телу завершить процесс исцеления. Принимая решения по поводу контроля боли, обычно упускают из виду воздействие обезболивающих средств на рост опухоли и общую жизнеспособность организма, например, опиаты стимулируют выработку гистаминов, которые усиливают воспаление и рост опухоли.

В 1927 году Бернштейн и Элиас обнаружили, что у крыс на обезжиренном питании практически не бывает спонтанного рака, и многие исследования, проведенные с тех пор и на животных, и на людях, показали очень тесную связь между полиненасыщенными жирными кислотами и раком. Сами по себе полиненасыщенные жирные кислоты и продукты их распада возбуждают и дестабилизируют нормальные клетки, а путем изменения клеточной чувствительности и энергопроизводства они ограничивают способность клетки адекватно отвечать на стимуляцию и дестабилизирующее воздействие. Не являясь необходимыми для процесса заживления (Porras-Reyes, et al., 1992), они, вместе со своими метаболитами, простагландинами, весьма заметны в ранах и опухолях, а их пропорция с возрастом растет. Простагландины вовлечены в несколько зловредных циклов, включая упомянутый выше с участием ГВФ. Поэтому важно иметь в виду ПНЖК и простагландины при оптимизации процессов заживления ран и снижения канцеризации. Сегодня начинают признавать защитное и терапевтическое свойства аспирина при раке, но есть и другие вещи, которые могут синергировать с аспирином, снижая циркуляцию свободных жирных кислот и их превращение в простагландины. Ниацинамид, прогестерон, сахар, углекислый газ и красный свет защищают и от свободных жирных кислот, и от простагландинов.

Поскольку возбуждение приводит к внутриклеточному защелачиванию и опуханию, представляется разумным снижать возбуждение, и многие средства, которые защищают клетку от возбуждения, также демонстрируют и противораковое действие. Местные анестетики, антигистаминные и противовоспалительные вещества и такие анестетики как ксенон (Weigt, et al., 2009) — безопасны. Больше всего способность останавливать рост опухолей изучена у ингибирующих веществ, имеющих отношение к ГАМК. Простое прекращение избыточного возбуждения восстанавливает преобладание окислительного дыхания над гликолизом.

Для восстановления подачи кислорода, сахара и питательных веществ необходимо остановить опухание. Непосредственно на опухшие клетки, удаляя воду, действуют гиперосмотические жидкости. Прекращение возбуждения позволяет вернуться к эффективному метаболизму и снизить повреждающий потенциал, что снижает pH; при более низких значениях pH клетка сама выводит некоторое количество воды.

Повышение концентрации углекислого газа снижает внутриклеточный pH и подавляет выработку молочной кислоты, а восстановление окисления глюкозы повышает СО2. Ингибирование карбоангидразы, чтобы позволить большему количеству СО2 оставаться в клетке, способствует внутриклеточному закислению, а благодаря системному увеличению углекислого газа это ингибирование оказывает защитное антивозбуждающее воздействие широкого спектра. Фармацевтическая индустрия сегодня находится в поиске химических веществ, которые окажут специфическое ингибирующее действие на ферменты карбоангидразы в опухоли. Существующие ингибиторы карбоангидразы, такие как ацетазоламид, сдержат выработку этих ферментов, не повреждая другие ткани. Аспирин обладает некоторым действием на карбоангидразу (Bayram, et al., 2008). Поскольку гистамин, серотонин (Vullo, et al., 2007) и эстроген (Barnett, et al., 2008; Garg, 1975) активируют карбоангидразу, их антагонисты помогут подкислить гипоксические клетки.

С возрастом способность клеток вырабатывать энергию падает, и они легче возбуждаются. Аккумулирование полиненасыщенных жиров — это один из факторов, снижающих митохондриальное энергопроизводство (Zhang, et al., 2006, 2009; Yazbeck, et al., 1989). Воздействие повышенного эстрогена, снижение уровня гормона щитовидной железы, повышенное отношение железа к меди, недостаток света — это другие факторы, нарушающие работу фермента цитохромоксидазы.

Повышенные значения внутриклеточных щелочности и кальция, возникающие в результате сочетания этих факторов, повышают склонность клеток к переходу в сверхвозбужденное состояние, что приводит к аэробному гликолизу — раковому метаболизму. Улучшение любого из параметров этой системы повысит содержание углекислого газа, снизит лактат, что позволит функционировать процессу дифференциации.

Сегодня многие специалисты рекомендуют рыбий жир (или другие сильно ненасыщенные жиры) для предотвращения или лечения рака; это стало таким же обыденным, как рекомендовать диету без сахара, «поскольку сахар питает рак». Часто и некорректно говорят, что такие рекомендации основаны на работе Варбурга, который показал, что раковые клетки имеют респираторный дефект, который заставляет их вырабатывать молочную кислоту из глюкозы даже в присутствии кислорода. Раковые клетки используют глюкозу и аминокислоту глутамин преимущественно для целей синтеза, а жиры — в качестве источника энергии; стимулирующее рост действие «незаменимых жирных кислот» (Sueyoshi and Nagao, 1962a; Holley, et al., 1974) показывает, что лишение опухоли этих жиров тормозит ее рост.

Значительная энергетическая неэффективность ракового метаболизма, которая заставляет его вырабатывать много тепла, вызывает системный стресс, нарушения в работе иммунитета и потерю веса, возникает из-за того, что из глюкозы и аминокислот он синтезирует жир, а затем, словно диабетик, окисляет жир.

Эстроген, благодаря которому женщины легче сжигают жирные кислоты, чем мужчины, — это центральный элемент метаболической неэффективности. Когда на ткань действует эстроген, то она в течение нескольких минут поглощает воду и начинает синтезировать жир, проявляя склонность одновременно вырабатывать и молочную кислоту. За поглощение воды ответственен, по-видимому, ощелачивающий эффект производства молочной кислоты. Поскольку требуется более 30 минут, чтобы выработать значительное количество новых ферментов, такие ранние изменения объясняются активацией эстрогеном существующих ферментов.

Было показано, что эти свойства эстрогена объясняют трансгидрогеназами или трансгидрогеназной функцией стероидной дегидрогеназы, перемещающими метаболическую энергию между гликолитической и окислительной системами, но трансгидрогеназы могут быть активированы многими стрессорами. Представляется, что биологическая функция трансгидрогеназ — позволить клеткам продолжить процессы роста и репарации в условиях гипоксического окружения. Эстроген может начать процесс, создавая новые пути для электронов, и будет содействовать процессам, начавшимся где-то еще, а прогестерон, как естественный антагонист эстрогена, эти процессы прекращает.

В. С. Шапот (1909–1989)

Недавно группа из университета Джона Хопкинса (Le, et al., 2012), изучающая последствия этой способности изменять метаболизм при гипоксии, опубликовала: используя помеченную изотопами аминокислоту, «… при гипоксии сохранялось потребление глутамина и его метаболизм в цикле трикарбоновых кислот, а глутамин значительный вклад вносил в цитратные углероды. В условиях глюкозной депривации значительно выросли полученные из глутамина фумарат, малат и цитрат». Суть этих процессов заключается в том, что если опухоль не снабжать сахаром, то она с ускорением потребляет белки организма. Сорок лет назад Шапот и Блинов в своей работе наблюдали такой же эффект, правда, они продемонстрировали вовлеченность всего организма, особенно печени, во взаимодействие с опухолью (Blinov and Shapot, 1975).

В. А. Блинов

Щелочная раковая клетка окружает себя выделяемой ею кислотой, и эта межклеточная кислая среда повышает способность жирных кислот проникать в раковые клетки (Spector, 1969); и хотя они синтезируют жир, также они жадно поглощают его из своего окружения (Sueyoshi and Nagao, 1962b). Эта жадность к жирам носит настолько экстремальный характер, что раковые клетки in vitro съедят столько полиненасыщенного жира, что это их убьет. Этот факт использовали в качестве доказательства, что рыбий жир убивает рак. Насыщенные жиры, напротив, оказывают успокаивающее действие на раковые клетки, подавляя их анаэробный гликолиз (Marchut, et al., 1986) и при этом позволяя им возобновлять дыхательное энергопроизводство.

Продукты, питающие пациента достаточно хорошо, чтобы поддерживать исцеление и создавать энергетические резервы, не мешают гормонам, которые не вызывают ложного возбуждения тканей.

Полиненасыщенные жиры непосредственно стимулируют гормоны стресса, активируют сигналы возбуждающих аминокислот и напрямую возбуждают клетки, тогда как насыщенные жиры оказывают противоположное воздействие, являются противовоспалительными, а также не вредят митохондриальной функции.

Когда мы едим больше углеводов, чем может быть окислено, некоторое их количество будет преобразовано в насыщенные и омега-9 жиры, и они будут поддерживать митохондриальное энергопроизводство. Углеводы в рационе также помогают уменьшить мобилизацию жирных кислот из хранилища; ниацинамид и аспирин поддерживают этот эффект. Для иммунной системы сахара, вероятно, более благоприятны, чем крахмалы (Harris, et al., 1999), а нарушение работы иммунной системы — это типичное свойство рака. Известно, что полиненасыщенные жиры подавляют иммунную систему. Продукты, которые обеспечивают большое количество натрия, кальция, магния и калия, помогают свести стресс к минимуму. Микроэлементы и витамины важны, но если их слишком много, они могут вредить. Важно избегать избыточное железа.

Эмодин, обнаруженное в коре каскара саграда и других растений противовоспалительное вещество, похож на другие молекулы, которые использовались для лечения рака, и одним из его свойств является снижение ГВФ: «Эмодин систематически ослабляет экспрессию циклооксигеназы 2 ( COX-2), СЭФР, гипоксией вызванного фактора 1-альфа (ГВФ-1!), MMP-1 и MMP-13 на уровне мРНК в IL-1 и обработанных ЛПС синовиоцитах при гипоксии» (Ha, et al., 2011 ). MMP-1 и MMP-13 являются ферментами коллагеназы, участвующими в метастазировании. Когда клетки как следует питают, снабжают защитными гормонами и достаточным уровнем освещения, их способность общаться должна иметь возможность направлять их движение, предотвращая — а, возможно, и поворачивая вспять — процессы метастатической миграции.


Литература

1. Cancer Res. 2008 May 1;68(9):3505-15. Estrogen receptor regulation of carbonic anhydrase XII through a distal enhancer in breast cancer. Barnett DH, Sheng S, Charn TH, Waheed A, Sly WS, Lin CY, Liu ET, Katzenellenbogen BS.
2. Bioorg Med Chem. 2008 Oct 15;16(20):9101-5.In vitro inhibition of salicylic acid derivatives on human cytosolic carbonic anhydrase isozymes I and II. Bayram E, Senturk M, Kufrevioglu OI, Supuran CT.
3. Int J Cancer. 1984 Oct 15;34(4):529-33. Effect of dietary stearic acid on the genesis of spontaneous mammary adenocarcinomas in strain A/ST mice. Bennett AS.
4. Zeitschr. Krebsforsch. 28(1), 1-14, 1. Lipoids and carcinoma growth, Bernstein, S. and Elias, H.
5. Vopr Onkol. 1974;20(12):60-5. [Role of gluconeogenesis in the maintenance of normoglycemia in the body of animals with transplanted tumors]. [Article in Russian] Blinov VA, Shapot VS.
6. Bull Exp Biol Med. 1975 Jan;77(7):770-2. Hyperglycemia and gluconeogenesis in the liver of mice with tumors. Blinov VA, Shapot VS. Gluconeogenesis, when sharply stimulated by exhaustion of the liver glycogen reserves, is one of the factors maintaining the normal blood sugar level in mice with tumors. Hyperglycemia induce by glucose leads to an increase in the liver glycogen content and a decrease in the intensity of gluconeogenesis in control mice with tumors. Only in the latter, however, does glycogen synthesis from noncarbohydrate compounds rise again steadily after the injections of glucose are discontinued.
7. Minerva Ginecol. 2010 Dec;62(6):573-83. Extranuclear signaling by estrogen: role in breast cancer progression and metastasis. Cortez V, Mann M, Brann DW, Vadlamudi RK.
8. J Steroid Biochem. 1987 Jun;26(6):679-85. Cooxidation of steroidal and nonsteroidal estrogens by purified prostaglandin synthase results in a stimulation of prostaglandin formation. Degen GH, McLachlan JA, Eling TE, Sivarajah K.
9. Mol Cancer. 2009 Jul 31;8:54. Increased OXPHOS activity precedes rise in glycolytic rate in H-RasV12/E1A transformed fibroblasts that develop a Warburg phenotype. de Groof AJ, te Lindert MM, van Dommelen MM, Wu M, Willemse M, Smift AL, Winer M, Oerlemans F, Pluk H, Fransen JA, Wieringa B.
10. Can J Biochem. 1972 May;50(5):447-56. Pyridine-adenine dinucleotide transhydrogenase activity in cells cultured from rat hepatoma. De Luca C, Gioeli RP. 
11. J Clin Invest. 1966 Aug;45(8):1268-72. Pyridine nucleotide transhydrogenase in normal human and leukemic leukocytes. Evans AE, Kaplan NO.
12. J Pharmacol Exp Ther. 1975 Feb;192(2):297-302. Induction of hepatic carbonic anhydrase by estrogen. Garg LC.
13. Biol Pharm Bull. 2011;34(9):1432-7. Emodin inhibits proinflammatory responses and inactivates histone deacetylase 1 in hypoxic rheumatoid synoviocytes. Ha MK, Song YH, Jeong SJ, Lee HJ, Jung JH, Kim B, Song HS, Huh JE, Kim SH.
14. Eur J Cancer. 1977 Aug;13(8):793-800. Alkalotic disequilibrium in patients with solid tumors: rediscovery of an old finding. Harguindey S, Speir WA, Kolbeck RC, Bransome ED.
15. J Surg Res. 1999 Apr;82(2):339-45. Diet-induced protection against lipopolysaccharide includes increased hepatic NO production. Harris HW, Rockey DC, Young DM, Welch WJ.
16. J Biol Chem. 2011 Dec 23;286(51):44177-86. A dormant state modulated by osmotic pressure controls clonogenicity of prostate cancer cells. Havard M, Dautry F, Tchenio T.
17. Biochem Biophys Res Commun. 2007 Jan 12;352(2):437-43. Non-hypoxic induction of HIF-3alpha by 2-deoxy-D-glucose and insulin. Heidbreder M, Qadri F, Johren O, Dendorfer A, Depping R, Frohlich F, Wagner KF, Dominiak P.
18. Surg Forum. 1958;9:614-9. An estradiol sensitive transhydrogenase in normal and malignant breast tissue. Hershey FB.
19. Cancer Res. 2011 Nov 15;71(22):6921-5. Lactate: a metabolic key player in cancer.Hirschhaeuser F, Sattler UG, Mueller-Klieser W.
20. Am J Physiol Cell Physiol May 2000 vol. 278 no. 5, Hypertonic perfusion inhibits intracellular Na and Ca accumulation in hypoxic myocardium. Ho HS, Liu H, Cala PM, and Anderson SE.
21. Proc Natl Acad Sci U S A. 1974 Oct;71(10):3976-8. Control of growth of a tumor cell by linoleic acid. Holley RW, Baldwin JH, Kiernan JA. "The growth of mouse myeloma XS 63.5 cells in cell culture is dependent on serum. Among the several growth factors present in serum, the lipid fraction is highly active. The growth factor(s) provided by the serum lipid fraction can be replaced by unsaturated fatty acids."
22. Nat Med. 2011 Jul 3;17(7):860-6. Caspase 3-medxiated stimulation of tumor cell repopulation during cancer radiotherapy. Huang Q, Li F, Liu X, Li W, Shi W, Liu FF, O'Sullivan B, He Z, Peng Y, Tan AC, Zhou L, Shen J, Han G, Wang XJ, Thorburn J, Thorburn A, Jimeno A, Raben D, Bedford JS, Li CY. "In cancer treatment, apoptosis is a well-recognized cell death mechanism through which cytotoxic agents kill tumor cells. Here we report that dying tumor cells use the apoptotic process to generate potent growth-stimulating signals to stimulate the repopulation of tumors undergoing radiotherapy."
23. J Surg Res. 1990 Oct;49(4):350-3. Lactic acidosis increases tumor necrosis factor secretion and transcription in vitro. Jensen JC, Buresh C, Norton JA.
24. J Biol Chem. 1969 Aug 25;244(16):4413-21. Human placental 17 beta-estradiol dehydrogenase. IV. Differentiation of 17 beta-estradiol-activated transhydrogenase from the transhydrogenase function of 17 beta-estradiol dehydrogenase. Karavolas HJ, Orr JC, Engel LL.
25. Neuro Endocrinol Lett. 2011;32(4):380-8. Immunotherapy of cervical cancer as a biological dissipative structure. Klimek R, Klimek M, Jasiczek D.
26. BMC Cancer. 2010 Jun 7;10:263. The microenvironment determines the breast cancer cells' phenotype: organization of MCF7 cells in 3D cultures. Krause S, Maffini MV, Soto AM, Sonnenschein C.
27. Biosci Rep. 2012 Feb;32(1):91-104. Anti-neoplastic action of aspirin against a T-cell lymphoma involves an alteration in the tumour microenvironment and regulation of tumour cell survival. Kumar A, Vishvakarma NK, Tyagi A, Bharti AC, Singh SM.
28. ANL Rep. 1963 May:216-22. Dynamics of tumor growth. ANL-6723. Laird AK.
29. Br J Cancer. 1964 Sep;13:490-502. Dynamics of tumor growth. Laird AK.
30. Cell Metab. 2012 Jan 4;15(1):110-21. Glucose-independent glutamine metabolism via TCA cycling for proliferation and survival in B cells. Le A, Lane AN, Hamaker M, Bose S, Gouw A, Barbi J, Tsukamoto T, Rojas CJ, Slusher BS, Zhang H, Zimmerman LJ, Liebler DC, Slebos RJ, Lorkiewicz PK, Higashi RM, Fan TW, Dang CV. "Using [U-(13)C,(15)N]-glutamine as the tracer, glutamine import and metabolism through the TCA cycle persisted under hypoxia, and glutamine contributed significantly to citrate carbons. Under glucose deprivation, glutamine-derived fumarate, malate, and citrate were significantly increased."
31. Steroids. 2012 Jan 28. Calcium-induced activation of estrogen receptor alpha--New insight. Leclercq G.
32. Nebr Med J. 1996 Apr;81(4):110-5. Timing of breast cancer surgery during the luteal menstrual phase may improve prognosis. Lemon HM, Rodriguez-Sierra JF.
33. Oncogene. 2012 Jan 23. RhoA triggers a specific signaling pathway that generates transforming microvesicles in cancer cells. Li B, Antonyak MA, Zhang J, Cerione RA. Ralph SJ: ; Milsom C; Chang YW.
34. J Biol Chem. 2002 Dec 20;277(51):50081-6. Prostaglandin E2 induces hypoxiainducible factor-1alpha stabilization and nuclear localization in a human prostate cancer cell line. Liu XH, Kirschenbaum A, Lu M, Yao S, Dosoretz A, Holland JF, Levine AC.
35. Cancer Res. 2007 Oct 1;67(19):9013-7. Loss of the mitochondrial bioenergetic capacity underlies the glucose avidity of carcinomas. López-Ríos F, Sánchez-Aragó M, García-García E, Ortega AD, Berrendero JR, Pozo-Rodríguez F, L ópez-Encuentra A, Ballestín C, Cuezva JM.
36. J Biol Chem. 2002 Jun 28;277(26):23111-5. Hypoxia-inducible factor 1 activation by aerobic glycolysis implicates the Warburg effect in carcinogenesis. Lu H, Forbes RA, Verma A.
37. Acta Biochimica Polonica (1986) 33(1), 7-16. The inhibitory effect of various fatty acids on aerobic glycolysis in Ehrlich ascites tumour cells. Marchut E, Gumińska M, Kedryna T.
38. J Biol Chem. 2008 Aug 15;283(33):22700-8. Pyruvate dehydrogenase complex activity controls metabolic and malignant phenotype in cancer cells. McFate T, Mohyeldin A, Lu H, Thakar J, Henriques J, Halim ND, Wu H, Schell MJ, Tsang TM, Teahan O, Zhou S, Califano JA, Jeoung NH, Harris RA, Verma A.
39. Lasers Surg Med. 2010 Aug;42(6):489-93. Effect of Ga-Al-As laser irradiation on COX-2 and cPLA2-alpha expression in compressed human periodontal ligament cells. Mayahara K, Yamaguchi A, Sakaguchi M, Igarashi Y, Shimizu N.
40. Circ Shock. 1990 Aug;31(4):407-18. Capillary narrowing in hemorrhagic shock is rectified by hyperosmotic saline-dextran reinfusion. Mazzoni MC, Borgstrom P, Intaglietta M, Arfors KE.
41. Journal of Nutrition. 2001;131:2539S-2542S. Glutamine and Cancer, Medina MÃ.
42. Int J Androl. 2003 Oct;26(5):310-7. Possible role of arachidonic acid in the regulation of lactate production in rat Sertoli cells. Meroni SB, Riera MF, Pellizzari EH, Schteingart HF, Cigorraga SB.
43. Biofizika. 1967 Nov-Dec;12(6):1085-6. [Increase in unsaturated fatty acids during tumor growth]. [Article in Russian] NeÄfakh EA, Lankin VZ.
44. Br Heart J. 1993 Jul;70(1):27-34. Cardiac release of chemoattractants after ischaemia induced by coronary balloon angioplasty. Neumann FJ, Richardt G, Schneider M, Ott I, Haupt HM, Tillmanns H, Schömig A, Rauch B.
45. J Steroid Biochem 1986 May;24(5):1033-9. Aromatase activity and concentrations of cortisol, progesterone and testosterone in breast and abdominal adipose tissue. Newton CJ, Samuel DL, James VH.
46. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005 Aug;60(8):970-5. Coenzyme Q10 protects from aging-related oxidative stress and improves mitochondrial function in heart of rats fed a polyunsaturated fatty acid (PUFA)-rich diet. Ochoa JJ, Quiles JL, Huertas JR, Mataix J.
47. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2007 Nov;62(11):1211-8. Effect of lifelong coenzyme Q10 supplementation on age-related oxidative stress and mitochondrial function in liver and skeletal muscle of rats fed on a polyunsaturated fatty acid (PUFA)-rich diet. Ochoa JJ, Quiles JL, Lopez-Frias M, Huertas JR, Mataix J.
48. Br J Cancer. 2007 Dec 3;97(11):1505-12. In vitro irradiation of basement membrane enhances the invasiveness of breast cancer cells. Paquette B, Baptiste C, Therriault H, Arguin G, Plouffe B, Lemay R.
49. Br J Cancer. 2011 Aug 9;105(4):534-41. Radiation-enhancement of MDA-MB-231 breast cancer cell invasion prevented by a cyclooxygenase-2 inhibitor. Paquette B, Therriault H, Desmarais G, Wagner R, Royer R, Bujold R.
50. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1992 Apr;45(4):293-8. Essential fatty acids are not required for wound healing. Porras-Reyes BH, Schreiner GF, Lefkowith JB, Mustoe TA.
51. Cancer Res. 1957 Dec;17(11):1112-9. Comparison of transhydrogenase and pyridine nucleotide-cytochrome c reductase activities in rat liver and Novikoff hepatoma. Reynafarje B, Potter VR.
52. Bioessays. 2006 May;28(5):515-24. What keeps cells in tissues behaving normally in the face of myriad mutations? Rubin H.
53. Enzymologia. 1966 Apr 30;30(4):237-42. [Occurrence of pyridine nucleotide transhydrogenase in mitochondria of various ascites tumors] [Article in German] Salvenmoser F, Kramar R, Seelich F.
54. Basic Res Cardiol. 1989 Mar-Apr;84(2):165-73. Enhanced lipolysis of myocardial triglycerides during low-flow ischemia and anoxia in the isolated rat heart. Schoonderwoerd K, Broekhoven-Schokker S, Hulsmann WC, Stam H.
55. Naturwissenschaften. 1965 Jun;52:307-8. On the effect of NADPH2-NAD transhydrogenase on direct oxidation of glucose; experiments with the use of Ehrlich ascites tumor homogenates. Seelich F, Salvenmoser F, Kramar R.
56. J Endocrinol 1998 Sep;158(3):401-7. Progesterone inhibits glucocorticoiddependent aromatase induction in human adipose fibroblasts. Schmidt M, Renner C, Loffler G.
57. Cancer Res. 1974 Aug;34(8):1827-32. Blood glucose levels and gluconeogenesis in animals bearing transplantable tumors. Shapot VS, Blinov VA.
58. EMBO J. 2007 Mar 21;26(6):1713-25. Structures and physiological roles of 13 integral lipids of bovine heart cytochrome c oxidase. Shinzawa-Itoh K, Aoyama H, Muramoto K, Terada H, Kurauchi T, Tadehara Y, Yamasaki A, Sugimura T, Kurono S, Tsujimoto K, Mizushima T, Yamashita E, Tsukihara T, Yoshikawa S.
59. Semin Cancer Biol. 2008 Oct;18(5):372-7. Theories of carcinogenesis: an emerging perspective. Sonnenschein C, Soto AM.
60. Cancer Res. 2011 Jul 1;71(13):4334-7. The death of the cancer cell. Sonnenschein C, Soto AM.
61. J Lipid Res. 1969 Mar;10(2):207-15. Influence of pH of the medium on free fatty acid utilization by isolated mammalian cells. Spector AA.
62. Cancer Biol Ther. 2009 Jan;8(1):31-5. Inflammation, but not hypoxia, mediated HIF-1alpha activation depends on COX-2. Stasinopoulos I, O'Brien DR, Bhujwalla ZM.
63. Cancer Res. 1965 Aug;25(7):957-61. Hepatic lipids in tumor-bearing (glioma) mice. Stein AA, Opalka E, Rosenblum I.
64. Adv Exp Med Biol. 2004;559:325-30. Cell swelling-induced peptide hormone secretion. Strbak V, Benicky J, Greer SE, Bacova Z, Najvirtova M, Greer MA.
65. Allergy. 2011 Mar;66(3):341-50. Treatment of mast cells with carbon dioxide suppresses degranulation via a novel mechanism involving repression of increased intracellular calcium levels. Strider JW, Masterson CG, Durham PL.
66. Keio J Med. 1962 Dec;11:223-5. The influence of linoleum acid upon the growth of transplanted sarcoma, Sueyoshi Y and Nagao Y. 
67. Keio J. Med. 1962;11(1):25-32. Studies on the linoleum acid contents in the phospholipids of the sarcoma, Sueyoshi Y and Nagao Y.
68. Comp Biochem Physiol C Pharmacol Toxicol Endocrinol. 1996 Jun;114(2): 105-12. Effect of testosterone on carbonic anhydrase and MG(2+)-dependent HCO3-stimulated ATPase activities in rat kidney: comparison with estradiol effect. Suzuki S, Yoshida J, Takahashi T.
69. Arch Biochem Biophys. 1991 Aug 15;289(1):33-8. A possible mechanism of mitochondrial dysfunction during cerebral ischemia: inhibition of mitochondrial respiration activity by arachidonic acid. Takeuchi Y, Morii H, Tamura M, Hayaishi O, Watanabe Y.
70. Int J Cancer. 2012 Jan 1;130(1):159-69. doi: 10.1002/ijc.25990. Sugars in diet and risk of cancer in the NIH-AARP Diet and Health Study. Tasevska N, Jiao L, Cross AJ, Kipnis V, Subar AF, Hollenbeck A, Schatzkin A, Potischman N.
71. Circ Shock. 1992 Jun;37(2):105-10. Inflammatory cytokines stimulate glucose uptake and glycolysis but reduce glucose oxidation in human dermal fibroblasts in vitro. Taylor DJ, Faragher EB, Evanson JM.
72. Acta Biol Med Ger. 1966;16(4):364-71. [The effect of higher fatty acids on the energy metabolism of Ehrlich-ascites tumor cells. I. The effect of saturated and transconfigurated unsaturated fatty acids on anaerobic glycolysis]. [Article in German] Theise H.
73. Am J Physiol. 1975 Jan;228(1):27-33. Acid-induced excitation of afferent cardiac sympathetic nerve fibers. Uchida Y, Murao S.
74. J Biol Chem. 2011 Mar 25;286(12):10265-75. Cortisol synthesis in epidermis is induced by IL-1 and tissue injury. Vukelic S, Stojadinovic O, Pastar I, Rabach M, Krzyzanowska A, Lebrun E, Davis SC, Resnik S, Brem H, Tomic-Canic M.
75. Bioorg Med Chem Lett. 2007 Aug 1;17(15):4107-12. Carbonic anhydrase activators: activation of the human isoforms VII (cytosolic) and XIV (transmembrane) with amino acids and amines. Vullo D, Innocenti A, Nishimori I, Scozzafava A, Kaila K, Supuran CT.
76. Mol Nutr Food Res. 2011 Dec;55(12):1745-58. GABA (ÎÑ-aminobutyric acid), a nonprotein amino acid counters the ÎÇ-adrenergic cascade-activated oncogenic signaling in pancreatic cancer: a review of experimental evidence. Al-Wadei HA, Ullah MF, Al-Wadei M.
77. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2011 Dec 22. Bioenergetic Origins of Complexity and Disease. Wallace DC. «The organizing power of energy flow is hypothesized to be the origin of biological complexity and its decline the basis of "complex" diseases and aging».
78. Acta Neurobiol Exp (Wars). 2009;69(4):429-40. Xenon blocks AMPA and NMDA receptor channels by different mechanisms. Weigt HU, Fohr KJ, Georgieff M, Georgieff EM, Senftleben U, Adolph O.
79. Neuroscience. 2010 Dec 15;171(3):859-68. Low energy laser light (632.8 nm) suppresses amyloid-ÎÇ peptide-induced oxidative and inflammatory responses in astrocytes. Yang X, Askarova S, Sheng W, Chen JK, Sun AY, Sun GY, Yao G, Lee JC.
80. Comp Biochem Physiol A. 1989;94(2):273-6. The effects of essential fatty acid deficiency on brown adipose tissue activity in rats maintained at thermal neutrality. Yazbeck J, Goubern M, Senault C, Chapey MF, Portet R.
81. Am J Physiol Cell Physiol. 2006 May;290(5):C1321-33. Polyunsaturated fatty acids mobilize intracellular Ca2+ in NT2 human teratocarcinoma cells by causing release of Ca2+ from mitochondria. Zhang BX, Ma X, Zhang W, Yeh CK, Lin A, Luo J, Sprague EA, Swerdlow RH, Katz MS.
82. PLoS One. 2009 Jun 26;4(6):e6048. Linoleic acid-induced mitochondrial Ca(2+) efflux causes peroxynitrite generation and protein nitrotyrosylation. Zhang HM, Dang H, Yeh CK, Zhang BX.
83. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011 Nov;301(5):H1882-90. Dihydrotestosterone attenuates hypoxia inducible factor-1α and cyclooxygenase-2 in cerebral arteries during hypoxia or hypoxia with glucose deprivation. Zuloaga KL, Gonzales RJ.

© Ray Peat Ph.D. 2014. All Rights Reserved. www.RayPeat.com