«… одновременное лечение интактных … крыс тестостероном и эстрадиол-17-бета на протяжении 16 недель систематически индуцировало предположительно предраковое поражение, дисплазию, в дорсолатеральной простате всех животных. Поскольку лечение крыс только андрогеном не вызвало такой же реакции, мы пришли к заключению, что критическую роль в генезисе этого пролиферативного поражения играет эстроген». Shuk-mei Ho and M. Yu, in "Selective increase in type II estrogen-binding sites in the dysplastic dorsolateral prostates of Noble rats," Cancer Research 53, 528-532, 1993.
=============================
Prostate Cancer
Еще несколько десятилетий назад в экспериментах на животных было замечено, что эстроген приводит к увеличению предстательной железы, но к тому моменту сверх-упрощенный взгляд на половые гормоны уже прочно устоялся, поэтому говорят так: «эстроген вызывает рост женских органов, а тестостерон — мужских». Логически расширяя эту ошибочную идею, многие люди предполагают, что «гормоны одного пола подавляют рост репродуктивных органов противоположного пола».
Еще несколько десятилетий назад в экспериментах на животных было замечено, что эстроген приводит к увеличению предстательной железы, но к тому моменту сверх-упрощенный взгляд на половые гормоны уже прочно устоялся, поэтому говорят так: «эстроген вызывает рост женских органов, а тестостерон — мужских». Логически расширяя эту ошибочную идею, многие люди предполагают, что «гормоны одного пола подавляют рост репродуктивных органов противоположного пола».
Когда моему другу сказали, что у него рак простаты, хотя никаких симптомов не было, и что ему следует принимать большие дозы эстрогена, я перерыл литературу, чтобы выяснить, вдруг его доктор нашел что-то ценное по этому вопросу, а я пропустил. С тех пор я считаю совершенно необходимым применять кавычки к словосочетаниям «медицинское исследование» и «медицинская наука», потому что медицинской профессии характерен такой тип «исследования», который присущ только ей.
Когда я ознакомился с исследованиями, на которые ссылаются в современных статьях, как на базовые в вопросе применения эстрогена для лечения рака простаты, я увидел, что решающее «исследование» заключалось в рассылке врачам вопросника, мол, разумно ли назначать таким пациентам эстроген в качестве противодействия тестостерону, который считают ответственным за рост предстательной железы. Многие врачи ответили утвердительно.
Если цель задающего вопрос была в определении его правового статуса при назначении лечения, то такой способ исследования был подходящим, чтобы разобраться, считают ли коллеги по профессии разумной такую терапию. Юридически врач обезопасит себя, если другие засвидетельствуют, что его практика является стандартной.
Прошло несколько поколений, и, к сожалению, его опрос мнения коллег стал «доказательством» смысла лечения эстрогенами. Фразы типа «было показано», «предпочтительная терапия» и «стандартная практика» используются в медицине как части псевдонаучной мистики профессии. Врачи, которые пытаются в своей практике опираться на методы, имеющие прочную научную основу, скорее всего обнаружат, что они нарушают профессиональные нормы.
Более 25 лет назад, когда я начал говорить, что в обозначении эстрогена как «женского гормона» и основы для «заместительной гормональной терапии» заложено преднамеренное искажение, то увидел, насколько трудно людям придерживаться критического отношения к языку. Язык важнее суда, закона, науки и разума. Правила устанавливает тот, кто дает определения.
К середине 1980-х годов в некоторых исследованиях было показано, что лечение эстрогеном совершенно не продлевало жизнь пациентам с раком простаты, но утверждалось, что пациенты, которые принимали эстроген, были счастливее тех, кто его не принимали.
Очевидно, на многих врачей-экспертов по общепринятому лечению рака счастье их пациентов, получавших эстроген, не произвело большого впечатления, поскольку опрос на медицинской конференции показал, что многие из них предпочли бы никак не лечиться, если бы у них обнаружили рак простаты. А совсем недавно вышли рекомендации не лечить пожилых пациентов агрессивно, поскольку их раки так медленно растут, что пациенты, скорее всего, умрут от какой-то другой возрастной причины.
Несмотря на статьи, которые я показал моему другу, и вопреки моим предостережениям о том, что эстроген может вызывать инсульты и сердечные приступы, он согласился на лечение эстрогеном. Уже через неделю он начал страдать астмой и нарушением сна. Далее он перенес серию инсультов и умер.
Поскольку было известно, что эстроген опасен для мужчин, что он повышает сгущение крови и сосудистые спазмы, должно быть, есть некая все перекрывающая вера, которая приводит к всеобщему применению его в лечении рака простаты. По-видимому, это вера в то, что «эстроген, женский гормон, противостоит тестостерону, мужскому гормону, который отвечает за рост — а, значит, и за канцерогенез — предстательной железы». Все не верно в этом предложении, но вы обнаружите, что любая часть формулировки этой веры наличествует и функционирует в медицинской литературе. Для того, чтобы показать некий фон для этой ассоциации роста и канцерогенеза, я должен упомянуть Отто Варбурга, который наблюдал, что все изучаемые им канцерогенные факторы сначала вызывали атрофию тканей, а только затем появлялся рак. Другой важный контекстный момент заключается в том, что гормоны делают множество вещей, и каждая эндокринная железа вырабатывает множество гормонов.
Со времен Брауна-Секварда и Ойгена Штейнаха было принято, что снижение тестикулярной функции является обычным явлением при старении, а тестостерон был, возможно, первым гормоном, о котором было четко установлено, что он постоянно падает с возрастом (Vermeulen, et al., 1972, 1979).
Еще десятилетия назад было известно, что уровень эстрогена у пожилых мужчин растет (Pirke and Doerr, 1975), также как он растет при стрессе, во время болезни, при плохом питании и гипотиреозе (который также связан со старением). Эстроген вырабатывается в жире (Siiteri, and MacDonald, 1973, Vermeulen, 1976), содержание которого в теле с возрастом увеличивается, когда имеется недостаток гормона щитовидной железы и прогестерона. Преобразование тестостерона в эстроген происходит в яичках, но благоприятная гормональная среда молодости подавляет это превращение. Активный гормон щитовидной железы, Т3, с возрастом падает, а это с необходимостью снижает выработку прегненолона и прогестерона. Для обоих полов, как оказалось, в результате дефицита гормона щитовидной железы, прогестерона и прегненолона чаще во время стресса повышается ДГЭА.
В 1786 году Джон Хантер сообщил, что кастрация вызывает уменьшение размера предстательной железы, и к концу XIX-го века для лечения увеличенной простаты пропагандировали кастрацию. У стареющих мужчин предстательная железа (и центральная, и периферическая области) атрофируется, и именно в атрофированной железе может быть обнаружен рак. Не раковое, узловое увеличение может возникнуть и на фоне рака, и в его отсутствие. В 1935 году исследование на основе аутопсии показало, что у 30 % мужчин к 50-летнему возрасту возникает карцинома простаты. Пролиферация протоковой и эпителиальной ткани тесно связана с раком предстательной железы, что аналогично ситуации с раковой или предраковой грудью. (Simpson, et al., 1982; Wellings, et al., 1975; Jensen, et al., 1976.) У женщин в начале 4-й декады жизни и старше 60 наблюдают высокую вероятность «эпителиозиса» в связи с раком. (Simpson, et al.) (Эпителиозис относится просто к повышенной пролиферации эпителиальных клеток, клеток, выстилающих все поверхности, включая железы, и такие простые вещи как раздражение или дефицит витамина А могут принудить клетки к пролиферации.) В груди пролиферативный эпителиозис совершенно явно вызывает эстрогенная стимуляция. Антагонизм между витамином А и эстрогеном в контроле эпителиальной пролиферации (и, возможно, других клеток: Boettger-Tong and Stancel, 1995) очевиден, где бы его ни тестировали; витамин А сдерживает эпителиальную пролиферацию. (Где бы эстроген не выступал в роли фактора абнормального развития ткани, назначение витамина А оказывается полезным.)
У стареющих женщин и мужчин, по мере атрофии грудных желез и предстательной железы, растет соотношение эстроген/антиэстроген.
У мужчин, страдающих раком простаты, жидкий секрет, вырабатываемый предстательной железой, содержит больше эстрадиола, чем у здоровых мужчин (Rose, et al., 1984). Аналогичную ситуацию наблюдают у женщин с раком груди. Гормоны гипофиза, помимо «классических», имеют разнообразные функции, включая воздействие на эпителиальные ткани. Гормон роста, АКТГ (Lostroh and Li, 1957) и АКТГ с пролактином (Tullner, 1963) стимулируют рост предстательной железы. Пролактин — уровень которого увеличивает эстроген — стимулирует рост латеральной простаты у крыс (Holland and Lee, 1980), а также стимулирует рост эпителиальных клеток простаты человека in vitro (Syms, et al., 1985). При дефиците прогестерона или тестостерона увеличивается ЛГ (лютеинизирующий гормон), а под влиянием разнообразных стрессовых ситуаций и под действием эстрогенной стимуляции увеличиваются и гормон роста, и пролактин (которые тесно связаны в эволюции). Быстрее всех погибают те пациенты с раком простаты, у которых уровень ЛГ выше, а тестостерона — ниже (Harper, et al., 1984). Дольше живут те пациенты, у которых высокое отношение тестостерона к эстрадиолу или тестостерона к пролактину (Rannikko, et al., 1981). Если рассматривать по отдельности, то пациенты с более высоким уровнем тестостерона имеют лучший прогноз, чем пациенты с низким показателем тестостерона, а пациенты с более низким уровнем гормона роста чувствовали себя лучше, чем те, у кого гормон роста был более высоким (Wilson, et al., 1985). А кто-нибудь пробовал терапию тестостероном при раке простаты? Или, еще практичнее, общее антиэстрогенное лечение, используя гормон щитовидной железы, прогестерон и прегненолон? Для регулирования гормонов гипофиза имеются другие препараты (налоксон, бромокриптин, антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона и т. д.), они могут оказаться полезными профилактически или в процессе лечения (см. Blaakaer, et al., 1995). Работа Бискинда и Бискинда (1944) касательно опухолей яичников может иметь отношение как к ситуации рака яичка, так и рака простаты.
Абнормальная картина гормонов гипофиза отражает стресс и гормональный дисбаланс, но последние также непосредственно участвуют в широко распространяющихся изменениях содержания гликопротеинов в тканях. Простата специализируется на выработке больших количеств муцина. Эндокринная физиология выработки муцина простатой плохо понимаема, но, скорее всего, существует взаимодействие между системами регулирования роста и секреции.
В последние годы рак простаты — один из наиболее быстро растущих видов рака, и не бесспорно, что усиленное лечение повлияло на снижение смертности. Послевоенный бэби-бум (вслед за сокращением рождаемости во время великой депрессии) создал аномальную возрастную структуру населения, что было использовано для утверждения, что война с раком в выигрывается. Известно, что рост экзогенных эстрогенов приводит к многим репродуктивным аномалиям, а при лучшем понимании роли эстрогена в заболеваниях предстательной железы вкладу экзогенных эстрогенов в рак простаты уделяли бы больше внимания. Ясно, что за генитальные деформации и бесплодие у многих видов диких животных ответственность несут экзогенные эстрогены, но стоит только установить причинно-следственную связь между эстрогенами и аномалиями у человека, как эстроген-индустрия высылает своих подставных лиц сеять путаницу и противоречия. Даже воздействие эстрогенов на сточные воды, известное десятилетиями, охраняется как Государственные Секреты: «Были сообщения о рыбах-гермафродитах в одной или двух реках, и правительственные следователи изучали их с конца 1970-х годов. Но никто о работе не знал, потому что она была засекречена». (Lutz, 1996.)
Тестикулярный рак легко диагностируется, и с 1950 года его случаи явно участились (на 100 % у белых мужчин и на 200 % у черных). Чаще встречаются неопущение яичка, аномалии уретры, сходные с наблюдаемыми у ДЭС-сыновей (сыновья женщин, которым во время беременности назначали диэтилстильбэстрол — прим. перев.) и диких животных. Поэтому становится понятным громадный рост смертности от рака предстательной железы на протяжении того же периода времени.
Хотя исследования на животных и показали, что применение эстрогена стимулирует увеличение простаты, можно было предположить, что рост простаты у человека стимулирует только тестостерон, пока не сделаны тесты in vitro, чтобы определить, как именно влияют гормоны на деление клеток.
На срезах простаты человека деление клеток стимулируют несколько гормонов (включая инсулин и, возможно, пролактин); тестостерон в таких экспериментальных условиях рост деления клеток не вызывает (McKeehan, et al., 1984). Вопреки стереотипным представлениям были высказаны предположения о том, что дополнительные андрогены могут держать рак простаты под контролем (Umekita, et al., 1996), и что антагонисты пролактина и эстрогена могут быть соответствующим образом использованы в гормональной терапии (например, Wennbo, et al., 1997; Lane, et al., 1997).
К 50 годам у мужчин часто наблюдается избыток пролактина и эстрогена, а также дефицит гормона щитовидной железы и тестостерона. Именно в этом возрасте зачастую становится заметным увеличение простаты.
Роль эстрогена в процессах роста предстательной железы и ее канцеризации ясна: «… одновременное лечение интактных … крыс тестостероном и эстрадиол-17-бета на протяжении 16 недель систематически индуцировало предположительно предраковое поражение, дисплазию, в дорсолатеральной простате всех животных. Поскольку лечение крыс только андрогеном не вызвало такой же реакции, мы пришли к заключению, что критическую роль в генезисе этого пролиферативного поражения играет эстроген» (Ho and Yu).
У стареющих мужчин также снижаются прогестерон и прегненолон. В нескольких исследованиях с применением синтетических прогестинов было показано, что они эффективно сокращают гипертрофированную простату, а средство на основе со пальметто, применяемое при увеличенной простате, как сообщалось, содержит прегненолон или нечто близкое по составу. Можно предположить, что эти вещества сокращают преобразование тестостерона и других андрогенов в эстроген.
В секрете простаты были обнаружены простагландины, и в значительных концентрациях. Они настолько глубоко задействованы в развитии раков всех видов, что аспирин и другие ингибиторы простагландинов следует рассматривать как основу терапии рака. Простагландины оказывают местное и системное воздействия, которые стимулируют рост рака. («Простагландины и родственные эйкозаноиды, синтезированные из полиненасыщенных жирных кислот-предшественников, причастны, как модуляторы, к метастазированию опухолей, иммунорегуляции, стимулированию опухолей и пролиферации клеток» [Hubbard, et al., 1988].)
Эстрогены вызывают рост свободных жирных кислот, а между эстрогеном и ненасыщенными жирными кислотами существует множество взаимодействий, включая метаболизм в простагландины и их перекисное окисление. Следует помнить о роли эстрогена как стимулятора свободных радикалов, ДНК-токсина, канцерогена, вещества, меняющего факторы тканевого роста, противотимусного гормона и т. д., а также о его локальном воздействии на предстательную железу. Наибольший интерес в исследовании вклада эстрогена в рак простаты направлен на существование эстрогенных рецепторов в различных местах предстательной железы. И хотя это интересно, такое направление работ отвлекает внимание от того факта, что многие из наиболее важных свойств эстрогена вообще не нуждаются в «рецепторах». Прямое возбуждающее действие на клетки предстательной железы и косвенные воздействия посредством гипофиза, поджелудочной железы, щитовидной железы, надпочечников, жирных кислот, простагландинов, гистамина и кровообращения являются, вероятно, важными составляющими процесса канцеризации.
Насыщенные жиры не высвобождают эстроген из сывороточного белка, который связывает его, это дело ненасыщенных жирных кислот — высвободить, повысить его доступность и активность в тканевых клетках.
Добавки гормона щитовидной железы, адекватный животный белок, микроэлементы и витамин А — вот первые меры для предотвращения гипертрофии простаты и рака. Чтобы не наносить дополнительный вред, пищевая и эндокринная поддержка может сочетаться с рациональными противораковыми процедурами, поскольку между различными подходами, направленными на достижение эндокринного и иммунологического баланса, не существует, в действительности, никакой четкой границы.
Избежание тканевой атрофии тесно связано со стимулированием здоровой регенерации. Эти процессы требуют эффективного энергопроизводства и соответствующего баланса между стимуляцией и ресурсами. Иногда для коррекции тканевой атрофии рекомендуют гормон роста, но данные исследований четко указывают, что благодаря гормону роста простата опухает. Я видел одно-единственное исследование, в котором высказано предположение о возможной пользе применения гормона роста при раке простаты, — эксперимент проводили в течение 14 дней на самках крыс. В многочисленных исследованиях говорят о том, что в случае рака простаты полезно блокировать гормон роста. В будущих статьях я намерен обсудить данные о том, что гормон роста, как и эстроген, кортизол и ненасыщенные жиры, склонен стимулировать дегенеративные возрастные изменения, см. статью «Гормон роста — гормон стресса, старения и смерти?»
Тестикулярный рак легко диагностируется, и с 1950 года его случаи явно участились (на 100 % у белых мужчин и на 200 % у черных). Чаще встречаются неопущение яичка, аномалии уретры, сходные с наблюдаемыми у ДЭС-сыновей (сыновья женщин, которым во время беременности назначали диэтилстильбэстрол — прим. перев.) и диких животных. Поэтому становится понятным громадный рост смертности от рака предстательной железы на протяжении того же периода времени.
Хотя исследования на животных и показали, что применение эстрогена стимулирует увеличение простаты, можно было предположить, что рост простаты у человека стимулирует только тестостерон, пока не сделаны тесты in vitro, чтобы определить, как именно влияют гормоны на деление клеток.
На срезах простаты человека деление клеток стимулируют несколько гормонов (включая инсулин и, возможно, пролактин); тестостерон в таких экспериментальных условиях рост деления клеток не вызывает (McKeehan, et al., 1984). Вопреки стереотипным представлениям были высказаны предположения о том, что дополнительные андрогены могут держать рак простаты под контролем (Umekita, et al., 1996), и что антагонисты пролактина и эстрогена могут быть соответствующим образом использованы в гормональной терапии (например, Wennbo, et al., 1997; Lane, et al., 1997).
К 50 годам у мужчин часто наблюдается избыток пролактина и эстрогена, а также дефицит гормона щитовидной железы и тестостерона. Именно в этом возрасте зачастую становится заметным увеличение простаты.
Роль эстрогена в процессах роста предстательной железы и ее канцеризации ясна: «… одновременное лечение интактных … крыс тестостероном и эстрадиол-17-бета на протяжении 16 недель систематически индуцировало предположительно предраковое поражение, дисплазию, в дорсолатеральной простате всех животных. Поскольку лечение крыс только андрогеном не вызвало такой же реакции, мы пришли к заключению, что критическую роль в генезисе этого пролиферативного поражения играет эстроген» (Ho and Yu).
У стареющих мужчин также снижаются прогестерон и прегненолон. В нескольких исследованиях с применением синтетических прогестинов было показано, что они эффективно сокращают гипертрофированную простату, а средство на основе со пальметто, применяемое при увеличенной простате, как сообщалось, содержит прегненолон или нечто близкое по составу. Можно предположить, что эти вещества сокращают преобразование тестостерона и других андрогенов в эстроген.
В секрете простаты были обнаружены простагландины, и в значительных концентрациях. Они настолько глубоко задействованы в развитии раков всех видов, что аспирин и другие ингибиторы простагландинов следует рассматривать как основу терапии рака. Простагландины оказывают местное и системное воздействия, которые стимулируют рост рака. («Простагландины и родственные эйкозаноиды, синтезированные из полиненасыщенных жирных кислот-предшественников, причастны, как модуляторы, к метастазированию опухолей, иммунорегуляции, стимулированию опухолей и пролиферации клеток» [Hubbard, et al., 1988].)
Эстрогены вызывают рост свободных жирных кислот, а между эстрогеном и ненасыщенными жирными кислотами существует множество взаимодействий, включая метаболизм в простагландины и их перекисное окисление. Следует помнить о роли эстрогена как стимулятора свободных радикалов, ДНК-токсина, канцерогена, вещества, меняющего факторы тканевого роста, противотимусного гормона и т. д., а также о его локальном воздействии на предстательную железу. Наибольший интерес в исследовании вклада эстрогена в рак простаты направлен на существование эстрогенных рецепторов в различных местах предстательной железы. И хотя это интересно, такое направление работ отвлекает внимание от того факта, что многие из наиболее важных свойств эстрогена вообще не нуждаются в «рецепторах». Прямое возбуждающее действие на клетки предстательной железы и косвенные воздействия посредством гипофиза, поджелудочной железы, щитовидной железы, надпочечников, жирных кислот, простагландинов, гистамина и кровообращения являются, вероятно, важными составляющими процесса канцеризации.
Насыщенные жиры не высвобождают эстроген из сывороточного белка, который связывает его, это дело ненасыщенных жирных кислот — высвободить, повысить его доступность и активность в тканевых клетках.
Добавки гормона щитовидной железы, адекватный животный белок, микроэлементы и витамин А — вот первые меры для предотвращения гипертрофии простаты и рака. Чтобы не наносить дополнительный вред, пищевая и эндокринная поддержка может сочетаться с рациональными противораковыми процедурами, поскольку между различными подходами, направленными на достижение эндокринного и иммунологического баланса, не существует, в действительности, никакой четкой границы.
Избежание тканевой атрофии тесно связано со стимулированием здоровой регенерации. Эти процессы требуют эффективного энергопроизводства и соответствующего баланса между стимуляцией и ресурсами. Иногда для коррекции тканевой атрофии рекомендуют гормон роста, но данные исследований четко указывают, что благодаря гормону роста простата опухает. Я видел одно-единственное исследование, в котором высказано предположение о возможной пользе применения гормона роста при раке простаты, — эксперимент проводили в течение 14 дней на самках крыс. В многочисленных исследованиях говорят о том, что в случае рака простаты полезно блокировать гормон роста. В будущих статьях я намерен обсудить данные о том, что гормон роста, как и эстроген, кортизол и ненасыщенные жиры, склонен стимулировать дегенеративные возрастные изменения, см. статью «Гормон роста — гормон стресса, старения и смерти?»
Литература
- M.C. Audy, et al., "17beta-Estradiol stimulates a rapid Ca2+ influx in LNCaP human prostate cancer cells," Eur. J. Endocrionol.135, 367-373, 1996.
- M. S. Biskind and G. S. Biskind, "Development of tumors in the rat ovary after transplantation into the spleen," Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 55, 176-179, 1944.
- J. Blaakaer, et al., "Gonadotropin-releasing hormone agonist suppression of ovarian tumorigenesis in mice of the Wx/Wv genotype," Biol. of Reprod. 53, 775-779, 1995.
- Clinton, SK Mulloy AL, Li SP, Mangian HJ, Visek WJ, J Nutr 1997 Feb;127(2):225-237 "Dietary fat and protein intake differ in modulation of prostate tumor growth, prolactin secretion and metabolism, and prostate gland prolactin binding capacity in rats."
- J. R. Drago, "The induction of Nb rat prostatic carcinomas," Anticancer Res. 4, 255-256, 1984.
- J. Geller, et al., "The effect of cyproterone acetate on adenocarcinoma of the prostate," Surg. Gynec. Obst. 127, 748-758, 1968.
- J. Geller, J. Fishman, and T. L. Cantor, "Effect of cyproterone acetate on clinical, endocrine and pathological features of benign prostatic hypertrophy," J. Steroid Biochemistry 6, 837-843, 1975.
- Ho, Shuk-mei, and M. Yu, "Selective increase in type II estrogen-binding sites in the dysplastic dorsolateral prostates of Noble rats," Cancer Research 53, 528-532, 1993. "...simultaneous treatment of intact...rats with testosterone and estradiol-17beta for 16 weeks consistenly induced a putative precancerous lesion, termed dysplasia, in the dorsolateral prostate of all animals. Since treatment of rats with androgen alone did not elicit the same response, we concluded that estrogen played a critical role in the genesis of this proliferative lesion."
- M. E. Harper, et al., "Carcinoma of the prostate: relationship of pretreatment hormone levels to survival," Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 20, 477-482, 1984.
- J. M. Holland and C. Lee, "Effects of pituitary grafts on testosterone stimulated growth of rat prostate," Biol. Reprod. 22, 351-355, 1980.
- W. C. Hubbard, et al., "Profiles of prostaglandin biosynthesis in sixteen established cell lines derived from human lung, colon, prostate, and ovarian tumors," Cancer Research 48, 4770-4775, 1988. "The prostaglandins and related eicosanoids synthesized from polyunsaturated fatty acid precursors have been implicated as modulators of tumor metastasis, host immunoregulation, tumor promotion, and cell proliferation."
- Izes JK, Zinman LN, Larsen CR, Urology 1996 May;47(5):756-759 "Regression of large pelvic desmoid tumor by tamoxifen and sulindac," "A 54-year-old man was evaluated for symptoms of bladder outlet obstruction. Evaluation revealed a 10 by 9.8-cm tumor composed of bland, fibroblastic, poorly cellular material adjacent to the prostate. Administration of a course of antiestrogen (tamoxifen) and a nonsteroidal anti-inflammatory agent (sulindac) resulted in prompt relief of symptoms and a slow decrease in the size of the tumor as measured by computed tomography. After 54 months of therapy, the tumor was undetectable clinically and dramatically reduced in size as seen on computed tomography. Data on the natural history of desmoid tumors and the efficacy of various therapeutic strategies are reviewed.
- Jungwirth A, Schally AV, Pinski J, Halmos G, Groot K, Armatis P, Vadillo-Buenfil M., Br J Cancer 1997;75(11):1585-1592, "Inhibition of in vivo proliferation of androgen-independent prostate cancers by an antagonist of growth hormone-releasing hormone."
- Kroes R; Teppema JS Development and restitution of squamous metaplasia in the calf prostate after a single estrogen treatment. An electron microscopic study. Mol Pathol, 1972 Jun, 16:3, 286-301.
- Lane KE, Leav I, Ziar J, Bridges RS, Rand WM, Ho SM, Carcinogenesis 1997 Aug;18(8):1505-1510 "Suppression of testosterone and estradiol-17beta-induced dysplasia in the dorsolateral prostate of Noble rats by bromocriptine." "We, and others, have previously described the histological changes that occur in the prostate gland of intact Noble (NBL) rats following prolonged hormonal treatment. Dysplasia, a pre-neoplastic lesion, develops specifically in the dorsolateral prostates (DLPs) of NBL rats treated for 16 weeks with a combined regimen of testosterone (T) and estradiol-17beta (E2) (T + E2-treated rats). Concurrent with DLP dysplasia induction, the dual hormone regimen also elicits hyperprolactinemia, in addition to an elevation of nuclear type II estrogen binding sites (type II EBS), no alteration in estrogen receptors (ER), and marked epithelial cell proliferation in the dysplastic foci. The aim of this study was to investigate whether the dual hormone action is mediated via E2-induced hyperprolactinemia. Bromocriptine (Br), at a dose of 4 mg/kg body wt per day, was used to suppress pituitary prolactin (PRL) release. Serum PRL levels were lowered from values of 341 +/- 50 ng/ml in T + E2-treated rats to 32 +/- 10 ng/ml in Br co-treated animals. The latter values were comparable to those in untreated control rats. In addition, Br co-treatment effectively inhibited the evolution of dysplasia (six out of eight rats) and the often associated inflammation (five out of eight rats) in most animals. In contrast, Br co-treatment did not suppress the T + E2-induced type II EBS elevation nor alter ER levels in the DLPs of these rats, when compared with T + E2-treated rats. These data extend the many previous studies that have detailed marked influences of PRL on rat prostatic functions. However, the current study is the first to implicate PRL in prostatic dysplasia induction in vivo."
- I. Leav, et al., "Biopotentiality of response to sex hormones by the prostate of castrated or hypophysectomized dogs: Direct effects of estrogen," Am. J. Pathol., 93, 69-92, 1978.
- H. C. Levine, et al., "Effects of the addition of estrogen to medical castration on prostatic size, symptoms, histology and serum prostate specific antigen in 4 men with benign prostatic hypertrophy," J. Urol. 146, 790-93, 1991.
- Diana Lutz, The Sciences, January/February 1996.
- W. L. McKeehan, et al., "Direct mitogenic effects of insulin, epidermal growth factor, glucocorticoid, cholera toxin, unknown pituitary factors and possibly prolactin,but not androgen, on normal rat prostate epithelial cells in serum-free, primary cell culture," Cancer Res. 44(5), 1998-2010, 1984.
- Nevalainen MT, Valve EM, Ingleton PM, Nurmi M, Martikainen PM, Harkonen PL, J Clin Invest 1997 Feb 15;99(4):618-627 "Prolactin and prolactin receptors are expressed and functioning in human prostate." "The highest density of prolactin receptors was detected in the secretory epithelial cells by immunohistochemistry. Finally, we report that prolactin is locally produced in human prostate epithelium, as evidenced by marked prolactin immunoreactivity in a significant portion of prostate epithelial cells, with parallel expression of prolactin mRNA in human prostate. Collectively, these data provide significant support for the existence of an autocrine/paracrine loop of prolactin in the human prostate and may shed new light on the involvement of prolactin in the etiology and progression of neoplastic growth of the prostate."
- A. J. Lostroh and C. H. Li, "Stimulation of the sex accessories of hypophysectomised male rat by non-gonadotrophin hormones of the pituitary gland," Acta endocr. Copenh. 25, 1-16, 1957.
- F. B. Merk, et al., "Multiple phenotypes of prostatic glandular cells in castrated dogs after individual or combined treatment with androgen and estrogen," Lab. Invest. 54, 42-46, 1986.
- Pirke, K.M. and P. Doerr, "Age related changes in free plasma testosterone, dihydrotesterone, and oestradiol," Acta endocr. Copenh. 89, 171-178, 1975
- S. Rannikko, et al., "Hormonal patterns in prostatic cancer 1. Correlation with local extent of tumour, presence of metastases and grade of differentiation," Acta endocr. Copenh. 98, 625-633, 1981.
- P. H. Rolland, et al., "Prostaglandins in human breast cancer: Evidence suggesting that an elevated prostaglandin production is a marker of metastatic potential for neoplastic cells," J. Natl. Cancer Inst. 64, 1061-1070, 1980.
- D. P. Rose, et al., "Hormone levels in prostatic fluid from healthy Finns and prostate cancer patients," Eur. J. Cancer clin. Oncol. 20, 1317-1319, 1984.
- L. M. Schuman, et al., "Epidemiologic study of prostatic cancer: Preliminary report," Cancer Treat. Rep. 61, 181-186, 1977.
- Siiteri, P.K. and P. C. MacDonald, "Role of extraglandular estrogen in human endocrinology," In Handbook of Physiology, section 7, Endocrinology Vol II (Eds. S. R. Geiger, et al.,) pp. 615-629, Williams & Wilkins, Baltimore.
- H. W. Simpson, et al., "Bimodal age-frequency distribution of epitheliosis in cancer mastectomies, Cancer 50, 2417-2422, 1982; S. R. Wellings, et al., "Atlas of subgross pathology of the human breast with special reference to possible precancerous lesions," J. Nat. Cancer Inst. 55, 231-273, 1975; H. M. Jensen, et al., "Preneoplastic lesions in the human breast," Science, N.Y. 191, 295-297,1976.
- Sugimura Y, Sakurai M, Hayashi N, Yamashita A, Kawamura J., Prostate 1994;24(1):24-32 "Age-related changes of the prostate gland in the senescence-accelerated mouse." "Wet weight and numbers of ductal tips in ventral and dorsolateral prostate glands in senescence accelerated-prone (SA-P) mice were significantly smaller than those of senescence accelerated-resistant (SA-R) mice, although the changes of patterns of gross ductal morphology were virtually identical in these groups. High incidence of stromal hyperplasia with fibrosis and inflammation was observed...." "These data suggest that the aging process occurs heterogeneously within the prostate gland, and that SA-P mice may be an important model for the study of age-related changes in the prostate gland."
- W. W. Tullner, "Hormonal factors in the adrenal-dependent growth of the rat ventral prostate," Nat. Cancer Inst. Monograph 12, 211-223, 1963.
- Umekita Y, Hiipakka RA, Kokontis JM, Liao S, Proc Natl Acad Sci U S A 1996 Oct 15;93(21):11802-11807 "Human prostate tumor growth in athymic mice: inhibition by androgens and stimulation by finasteride," "When the human prostate cancer cell line, LNCaP 104-S, the growth of which is stimulated by physiological levels of androgen, is cultured in androgen-depleted medium for > 100 passages, the cells, now called LNCaP 104-R2, are proliferatively repressed by low concentrations of androgens. LNCaP 104-R2 cells formed tumors in castrated male athymic nude mice. Testosterone propionate (TP) treatment prevented LNCaP 104-R2 tumor growth and caused regression of established tumors in these mice. Such a tumor-suppressive effect was not observed with tumors derived from LNCaP 104-S cells or androgen receptor-negative human prostate cancer PC-3 cells. 5 alpha-Dihydrotestosterone, but not 5 beta-dihydrotesto- sterone, 17 beta-estradiol, or medroxyprogesterone acetate, also inhibited LNCaP 104-R2 tumor growth. Removal of TP or implantation of finasteride, a 5 alpha-reductase inhibitor, in nude mice bearing TP implants resulted in the regrowth of LNCaP 104-R2 tumors. Within 1 week after TP implantation, LNCaP 104-R2 tumors exhibited massive necrosis with severe hemorrhage. Three weeks later, these tumors showed fibrosis with infiltration of chronic inflammatory cells and scattered carcinoma cells exhibiting degeneration. TP treatment of mice with LNCaP 104-R2 tumors reduced tumor androgen receptor and c-myc mRNA levels but increased prostate-specific antigen in serum- and prostate-specific antigen mRNA in tumors. Although androgen ablation has been the standard treatment for metastatic prostate cancer for > 50 years, our study shows that androgen supplementation therapy may be beneficial for treatment of certain types of human prostate cancer and that the use of 5 alpha-reductase inhibitors, such as finasteride or anti-androgens, in the general treatment of metastatic prostate cancer may require careful assessment."
- A. Vermeulen, "Testicular hormonal secretion and aging in males," in Benign prostatic hyperplasia (J. T. Grayhack, et al., eds), pp. 177-182, DHEW Publ. No. (NIH) 76-1113, 1976.
- A. Vermeulen, et al., "Testosterone secretion and metabolism in male senescence," J. Clin. Endocr. Metab. 34, 730-735, 1972.
- A. Vermeulen, et al., "Hormonal factors related to abnormal growth of the prostate," in Prostate Cancer (D. S. Coffey and J. T. Issacs, eds). UICC Technical Workshop Series, Vol 48, 81-92, UICC, Geneva.
- S. Zuckerman and J. R. Groome, "The aetiology of benign enlargement of the prostate in the dog," J. Pathol. Bact. 44, 113-124, 1937.
- B. Zumoff, et al., "Abnormal levels of plasma hormones in men with prostate cancer: Evidence toward a 'time-defense' theory," The Prostate 3, 579-588, 1982.
- M. Wehling, "Non-genomic steroid action--take a closer look, it's not rare!" Eur. J. of Endorinol. 135, 287-288, 1996.
- Wennbo H, Kindblom J, Isaksson OG, Tornell J., Endocrinology 1997 Oct;138(10):4410-4415. "Transgenic mice overexpressing the prolactin gene develop dramatic enlargement of the prostate gland," "An altered endocrine status of elderly men has been hypothesized to be important for development of prostate hyperplasia. The present study addresses the question whether increased PRL expression is of importance for development of prostate hyperplasia in mice. Three lines of PRL transgenic mice were generated having serum levels of PRL of approximately 15 ng/ml, 100 ng/ml, and 250 ng/ml, respectively. These mice developed dramatic enlargement of the prostate gland, approximately 20 times the normal prostate weight and they had a 4- to 5-fold increased DNA content. Histologically, the prostate glands in the transgenic mice were distended from secretion, and the amount of interstitial tissue was increased. The levels oftestosterone and IGF-I were increased in the PRL transgenic animals. In mice overexpressing the bovine GH gene, displaying elevated IGF-I levels, the prostate gland was slightly larger compared with normal mice, indicating that the effect of PRL was not primarily mediated through elevated plasma IGF-I levels. "The present study suggests that PRL is an important factor in the development of prostate hyperplasia acting directly on the prostate gland or via increased plasma levels of testosterone."
© Ray Peat Ph.D. 2013. All Rights Reserved. www.RayPeat.com
Перевод Ели Кирилловой