11 мая 2018 г.

Серотонин и старение, болезни, воспалительные процессы

Чтобы разобраться в медицинских публикациях, требуется некоторый навык, без которого можно обойтись, читая более строгие научные работы, ведь авторы медицинских статей хорошо представляют, что врачи большую часть своего времени общаются с пациентами, а не изучают что-либо. Бытовое понимание медицины формируют «связи с общественностью» путем внедрения понятий и концепций. (Лингвист Джордж Лакофф сформулировал суть общественных отношений, наблюдая, как люди отвергают факты, которые не соответствуют их взглядам на реальность, их ментальным рамкам.) Сегодня мировоззрение богатых культур, согласно потребностям правящих сил, формируют телевидение и общеобразовательные школы. Медицинская и фармацевтическая индустрии создают благоприятное поле для своих продуктов задолго до того, как то или иное лекарство получит разрешение для рекламы непосредственно потребителю.

Альберт Сент-Дьёрди (1893–1986)
Когда-то давно эксперты по общественным связям для оценки эффективности своей работы обращались к дорогостоящим опросам общественного мнения, а теперь есть удобный способ узнать, что думает широкая публика — википедия, интернет-энциклопедия. Успех корпоративной рекламы можно оценить по недавней статье о серотонине, в которой говорится: «Это хорошо знакомый вкладчик в чувство благополучия, поэтому он еще известен как «гомон счастья», хотя и не является гормоном».

Культура, у которой есть гормоны счастья и несчастья, — это культура, у которой для каждого гормона имеется рецептор, вещество в клетке, заставляющее ее что-то предпринимать, когда соответсвующий лиганд присоединяется к рецептору. И хотя в XXI веке эта культура все еще влиятельна, совершенные между 1940 и 1970 годами открытия показали, что эти механистические представления о рецепторах не отражают биологическую реальность. Альберт Сент-Дьёрди и Пуллманы показали, что электронные свойства молекул определяют их функции, а Сен-Дьёрди показал, что состояние клетки, ткани и организма регулирует действие гормонов и лекарств.

В 1960-х годах было показано, что в некоторых клетках вещества с очень разными биологическими эффектами, такие как ацетилхолин и адреналин, избирательно связывались с нею в одном и том же месте. Специфическую доктрину рецепторов создала и поддерживает именно фармацевтическая индустрия. Эта доктрина соответствовала тактике маркетинговых экспертов, что успешная реклама должна быть на уровене шестого класса. Представления о биоэлектронике и контекстно-чувствительных молекулах, о морфогенетических полях, слишком сложны для успешных продаж.
Альберт Сент-Дьёрди (второй справа в первом ряду), рядом слева — Альберта Пулман, Бернард Пулман — третий слева во втором ряду. 1958 год, Океанографический институт в Вудс-Хоуле, США.

Хотя метафорическое мышление может быть творческим и продуктивным, метафоры не стоит воспринимать буквально. Идентификация множественных рецепторов для данного природного вещества требует использования различных веществ в качестве метафор или сравнений с этим веществом. Такой подход в фармакологии медленно замещается попыткой понять чувствительность, зависящую от состояния. Энергетическое состояние клетки и всего организма определяет события и условия, такие как наличие «регуляторных веществ».



Размышляя об истории серотонина, рецепторную культуру можно игнорировать. В 1930-х годах Витторио Эрспамер выделил в кишечнике амин, который вызывает сокращение кишечника. Затем группа из Англии выделила из сыворотки и определила химическую природу амина, который приводил к сокращению кровеносных сосудов. Позже Эрспрамер показал, что амины из кишечника и сосудов химически одинаковы. Английская группа, которая идентифицировала вещество путем извлечения из тонн говяжьей крови, хотела найти что-нибудь интересное для дальнейших его исследований, и в 1951 году они дали образец фармакологу Джону Гаддуму, который испытал его воздействие на ткани, включая кровеносные сосуды и матку крыс.
Витторио Эрспамер

Гаддум тестировал серотонин в сочетании с различными препаратами, в том числе производными спорыньи, которые, как ему было известно, действовали на гладкие мышцы; очень скоро он заметил, что ЛСД блокирует действие серотонина. Поскольку он знал, что ЛСД действует на мозг (Сандоз разослали образцы исследователям в 1947-м году), он предположил, что серотонин тоже может находиться в мозге, и к 1952-му году продемонстрировал, что в мозге действительно содержится серотонин в малых количествах. Пару лет спустя он предположил, что «действие на мозг диэтиламида лизергиновой кислоты связано с вмешательством в нормальные свойства этого ГТ [5-гидрокситриптамина, серотонина]».

Джон Гаддум
В Институте Рокфеллера в Нью-Йорке Вулли и Шоу также наблюдали антагонистическое действие на гладкие мышцы и сделали похожие выводы о мозге. Эспрамер (Renic. Sc. Farmital, 1, 1, 1954) показал, что ЛСД является высокоэффективным антагонистом вызываемому серотонином антидиурезу. Примерно в то же время, в начале 1950-х, несколько исследователей обнаружили совпадение симптомов, вызываемых избыточным серотонином и кишечной опухолью, аргентаффиномой или карциноидной опухолью, которые образуются обычно в тонком кишечнике или аппендиксе. В нормальном кишечнике содержится около 95 % всего серотонина в теле (а в мозге — около 1 %), и у нормального человека лишь порядка 1 % триптофана из пищи превращается в серотонин. Но при развитом карциноиде в серотонин может быть конвертировано 60 % триптофана. Если опухоль проникла в печень, то серотонин не будет разрушен в печени обычным путем, а в больших количествах будет циркулировать в крови, вызывая симптомы приливов, потливости (иногда пот имеет темный цвет), диареи (серотонин стимулирует гладкую мускулатуру тонкого кишечника, но подавляет толстый кишечник [Bennett & Whitney, 1966]), тошноты, беспокойства, сниженного мочеиспускания, болезненности в мышцах и суставах, а на более поздних стадиях — нередки сердечно-сосудистые заболевания (в особенности воспаления, фибромы и кальцификация клапанов правой стороны сердца), а также агрессивное поведение (Russo, et al., 2004) и психозы.

Проверяя идеи Гаддума об антагонизме между ЛСД и серотонином у людей, Монтанари и Тонини обнаружили, что внутримышечные инъекции серотонина противодействуют психологическому воздействию ЛСД. Другие препараты, особенно иные производные спорыньи, блокировали эффекты серотонина успешнее, чем ЛСД (Dubach and Gsell, 1962). Были высказаны предположения, что гормоны беременности могут управлять избытком серотонина (McCullough and Myers, 1965). Поскольку эстроген содействует серотонину, то прогестерон, вероятно, будет защитным фактором (Donner & Handa, 2009; Hiroi, et al., 2006; Berman, et al., 2006; Bethea, et al., 2000).

Позже (Spigset, et al., 2004) было обнаружено, что у карциноидных пациентов связывание ЛСД с предположительно с серотониновым рецептором было низким, что поддерживает идею об антагонизме между этими веществами, но в более поздних исследованиях фокус внимания был направлен скорее на симптомы, чем на конкуренцию за присоединение к определенным белкам. И на людях, и на животных было изучено действие синтетического серотонина в уколах и перорально. Если симптом сгущения крови, приливов или диареи произведен самим серотонином или предотвращен ингибитором серотонинового синтеза, то «рецепторы» не проблема.

Олдос Хаксли одним из первых размышлял об общем биологическом смысле таких препаратов как ЛСД. Ссылаясь на идеи Анри Бергсона и Уильяма Блейка, он предположил, что мозг обычно действует как фильтр или «редукционный клапан», чтобы мы не замечали большую часть информации, поступающей через наши органы чувств, а психоделики временно снимают этот фильтр или открывают клапан, снижающий чувствительность. Бергсон считал, что этот фильтр необходим, чтобы позволить нам сосредоточиться на практических задачах выживания; а Блейк считал, что двери восприятия держат закрытыми по культурным причинам.

Недавно в нескольких обзорах обсуждались данные, согласно которым серотониновая система — в основном ингибирующая и защищающая (Anne Frederickson, 1998, Neil Goodman, 2002). Гудман описывает серотонинергическую систему как одну из наших «диффузных нейрорегуляторных систем» и высказывает предположение о том, что препараты типа ЛСД ослабляют ее ингибирующее, фильтрующее действие ((Jacobs, 1983, 1987: за счет изменений действия серотонина в мозге по причине влияния на его синтез, выработку, катаболизм или рецепторное действие). ЛСД подавляет срабатывание серотонинергических нервов в ядрах шва (Trulson and Jacobs, 1979), вызывая подобное стимулированию ретикулярной формации возбуждение, словно облегчая сенсорный вклад в ретикулярную формацию (Bowman and Rand, 1980).

Некоторые деятели европейской культуры — например, Платон, Декарт, Локк, Эклс, вероятно, даже Б. Ф. Скиннер — полагали, что ум и тело — это по существу разные вещи (аналогично компьютерному железу и софту), а в другой традиции — Блейк, Ламарк, Дарвин, К. Ллойд-Морган, Павлов, Райх, К. Р. Клонингер, например — делали упор на непрерывность сознания, характера и тела. В XX веке важным был вопрос о понимании авторитарной личности. Вильгельм Райх использовал некоторые старые представления о нервной системе, которые были распространены в начале века, а Клонингер (1995) и другие (Netter, et al., 1996, Ruegg, et al., 1997, Gerra, 2000) к концу века смогли внести более новую информацию о серотонинергических и дофаминергических антагонизмах. Согласно этому обновленному представлению, высокая выработка серотонина вызывает поведенческое торможение и избегание, которые являются чертами авторитарной личности, в то время как анти-авторитарные личности склонны иметь «ищущий новизны» тип, с высоким уровнем дофамина и низким серотониновым функционированием.

В 1960-е годы экспериментаторы помещали электроды в зрительный нерв курицы, а когда курица видела рисунок шахматной доски, они могли измерять картину электрической активности в нерве. При отсутствии световой стимуляции сетчатки нерв был тихим. Но когда курице давали ЛСД или другие подобные химические вещества, то регистрировали электрическую активность в нерве при отсутствии внешней стимуляции. Примерно в то же время другие экспериментаторы показали, что при усталости сетчатки ее чувствительность быстро снижается, предотвращая передачу импульсов в мозг, за исключением случаев, когда световая картина соответствует чему-то знакомому, означая тем самым, что импульсы из мозга всегда участвуют в обновлении чувствительности сетчатки по шаблонному пути.

Последний эксперимент показывает, что в восприятие каждого человека включена направленная наружу деятельность мозга, а эксперименты с использованием химических стимуляторов предполагают, что интенсивность направленного наружу действия может меняться.

Ингибирующая серотонинергическая система «избегания вреда» и противоположная ей возбуждающая активирующая система «поиска новизны» постоянно находятся под влиянием многих факторов, в том числе питания, гормонов, экологических условий и возможностей, социальных взаимодействий, сезонов и ритма ночного и дневного чередования.

Некоторые исследования сегодня показывают, что воздействие окружающей среды на серотонинергическую систему и ее антагонистов может повлиять на каждый аспект здоровья, а не только на личностные характеристики.

Например, были высказаны предположения, что изоляция животного на раннем этапе развития может повлиять на серотонинергическую активность и способствовать росту беспокойства, агрессии или чувствительности к стрессу (Malick and Barnett, 1976, Malick, 1979, dos Santos, et al, 2010), а эти явления связывают с повышенным риском развития депрессии и органических проблем в организме. Содержащиеся в темноте животные (или при использовании размывающих фокус линз) становятся близорукими, потому что под действием повышенного серотонина глазное яблоко удлиняется, а глаза от миопии защищают антагонисты серотонина (George, et al., 2005). Число случаев миопии растет, по крайней мере в станах с индустриальной экономикой, особенно среди женщин.

Растет число людей, страдающих мигренями. К концу 1950-х было широко распространено мнение, что мигрени и характерные для них симптомы тошноты и зрительного нарушения вызывает избыток серотонина, поэтому для лечения мигрени использовали различные антисеротониновые препараты. В одном из ранних исследований с применением ЛСД в психотерапии некоторые пациенты обратили внимание на тот факт, что их хронические головные боли прекратились. Хорошо поддавались ЛСД и подобным препаратам также кластерные головные боли (Sewell, et al., 2006).

У женщин мигрени бывают чаще, чем у мужчин, и обычно они возникают в связи с менструацией или овуляцией. Эстроген подавляет моноаминоксидазу, МАО, особенно наиболее активную в детоксикации серотонина А-форму, и повышает ферменты, которые управляют синтезом серотонина. При избыточном серотонине вены и капилляры мягкой оболочки мозга переполнены кровью, в то время как кровообращение в самом мозге угнетено. Возможно, сужение артериол создает визуальные симптомы, а боль связана с налитыми венами. Прогестерон активирует МАО-А и обладает рядом других антисеротониновых влияний на кровеносные сосуды и нервы.

Недавно обнаружили (Shansky, et al., 2010; Figueiredo, et al., 2007), что женщины более восприимчивы к стрессу, что у них снижено поглощение серотонина (что продлевает его действие), и все это приводит к росту глюкокортикоидов и АКТГ. Kendler, et al. (2005) обнаружили, что люди с пониженным поглощением серотонина более склонны к вызванной стрессом депрессии.

Повышение угнетающего серотонина при стрессе и депрессии, возможно, биологически связано с ролью серотонина в спячке, которая является крайним средством «избегания вреда» путем отмены активной деятельности. Питание с большим содержанием полиненасыщенных жиров повышает склонность к бездействию, возможно, из-за повышенного потребления триптофана в мозге. Когда такое питание сочетается с постоянным холодом, форма МАО, устраняющая серотонин, снижает свою активность, а форма, которая удаляет норэпинефрин, — увеличивает. Метаболит серотонина, 5-HIAA, уменьшается по мере роста действия серотонина.

В экспериментах по исследованию спячки животным делали инъекции серотонина при разных температурах воздуха. В прохладных условиях серотонин приводил к падению температуры тела, сокращая теплопродукцию, и к росту теплопотерь (вызывая в коже вазодилатацию, «приливы»). В жарких условиях серотонин может привести к росту температуры у животных.

Серотонин может снизить энергопроизводство, подавляя дыхательные митохондриальные ферменты (Medvedev, 1990, 1991), и за счет сокращенного вазоконстрикцией снабжения тканей кислородом. Он, как выяснилось, вмешивается также в процессы усвоения глюкозы (de Leiva, et al., 1978, Moore, et al., 2004).

У людей, страдающих болезнью Альцгеймера, повышена способность усваивать глюкозу, а в измененный метаболизм глюкозы и в разрушение нервных клеток вносит свой вклад высокий уровень кортизола. Люди личностного типа «избегания вреда» по Клонингеру, который тесно связан с серотонином (Hansenne, et al., 1999), более склонны к развитию слабоумия (Clément, et al., 2010). Эти наблюдения согласуются с восприимчивостью к стрессу у людей с повышенным серотонином и с действием кортизола на нервы и энергопроизводство на основе глюкозы.

Бразильские исследователи предположили, что серотонинергическая система содействует условному страху, одновременно препятствует реакции борьбы или бегства и, таким образом, защищает, ограничивая стресс (Graeff, et al., 1996). «Система 5НТ уменьшает влияние надвигающихся или происходящих неприятных событий. Ожидание неприятного события связано с беспокойством, и это мотивирует избигательное поведение» (Deakin, 1990). В стрессовой ситуации серотонинергические нервы могут предотвратить появление язв. В других случаях, однако, повышенный уровень серотонина может вызвать их образование.

Защитные, оборонительные реакции, включающие блокирование серотонином некоторых типов реакций на обычный стресс, похоже на действие серотонина при впадении в спячку и при болезни Альцгеймера  (Mamelak, 1997; Heininger, 2000; Perry, et al., 2002). В таких экстремальных условиях серотонин снижает расход энергии, выключая все функции мозга, кроме тех, что нужны для простого выживания. Эти параллели позволяют предположить, что улучшение энергопроизводства, например, за счет кетонов в качестве альтернативного источника энергии, при одновременном снижении гормонов стресса, может привести к замене защитных реакций на восстановительные адаптивные нервные процессы, предотвращающие болезнь Альцгеймера или приводящие к ее реверсии.

Одним из факторов, содействующих повышенной продукции кортизола, является раздраженный кишечник, вызывающий всасывание эндотоксинов и серотонина. Ферментируемые волокна (включая пектины и фруктоолигосахариды) поддерживают образование бактериальных токсинов и могут вызвать у животных состояние беспокойства и агрессии. Если некоторыми такими волокнами кормить лошадей, то у них повысится уровень циркулирующего в крови серотонина. Зерна, бобы и другие семена содержат ферментируемые волокна, которые могут способствовать раздражению кишечника.

Детоксикация эндотоксинов и серотонина происходит в печени несколькими путями, но из-за плохого питания или гипотиреоза печень может не справляться с этой задачей.

В легких происходит связывание и разрушение любого добравшегося до них избыточного серотонина. Недостаток углекислоты заставляет тромбоциты высвобождать накопленный ими серотонин, и, вероятно, она оказывает такое же действие в эндотелиальных клетках легких. Без возможности связать серотонин фермент (индоламин 2,3-диоксигеназа) не может его уничтожить.

Совместно с воспалением избыток триптофана в рационе, особенно при дефиците других питательных веществ, может привести к росту серотонина. Полиненасыщенные жирные кислоты способствуют поглощению триптофана мозгом и его превращению в серотонин. («Дефицит» полиненасыщенного жира уменьшает экспрессию фермента, который синтезирует серотонин [McNamara, et al., 2009]).

Некоторые фрукты, включая бананы, ананасы и помидоры, содержат достаточное количество серотонина, чтобы оказать физиологическое воздействие на чувствительных людей.

Помимо избегания продуктов, содержащих ферментируемые волокна и крахмалы, препятствующие быстрому перевариванию, употребление волокнистой пищи, содержащей антибактериальные химикалии, такие как ростки бамбука или сырая морковь, способствуют снижению эндотоксинов и серотонина. Активированный уголь может абсорбировать многие токсины, включая бактериальный эндотоксин, поэтому, скорее всего, он снижает всасывание серотонина из кишечника. Поскольку он также может связывать и разрушать витамины, его следует применять только с перерывами. Frolkis, et al. (1989, 1984) обнаружили, что медианная и средняя продолжительность жизни у крыс, начиная с пожилого возраста (28 месяцев), увеличились на 43% и 34% соответственно при его употреблении в больших количествах (что эквивалентно примерно чашке в день для человека) в течение десяти дней каждого месяца.

Обнаруженная в чае аминокислота тианин, как сообщалось, снижает уровень серотонина в мозге, возможно, за счет сокращения его выработки и увеличивая его распад.

Это похоже на противоположные процессы при спячке. Прогестерон, гормон щитовидной железы и ниацинамид (не никотиновая кислота или инозитол гексаникотинат) являются другими безопасными веществами, которые помогают уменьшить образование серотонина и/или ускорить его устранение. (Ниацинамид, по-видимому, увеличивает поглощение серотонина.)

Р. Л. Вич выступал за использование кетонов для снабжения полезной энергией находящегося в сильном стрессе мозга (и сердца), но чистые химикалии стоят дорого. Легко доступный и недорогой источник кетонов (в виде кетокислот, которые могут быть превращены в аминокислоты, если они не нужны для энергии) — это сок, извлеченный (с помощью центробежной соковыжималки) из сырого картофеля, который также содержит белки и другие питательные вещества. Сок можно взбивать, как яйца, и его обычно переносят даже сильно ослабленные люди.

Гипотиреоз — очень распространенная причина повышенного серотонина (e.g., Henley, et al., 1998), и если принимать гормон щитовидной железы до тех пор, пока не исчезнут симптомы, скорее всего, уровень серотонина к этому моменту нормализуется.


Литература
  1. Vet Rec. 2010 Jan 30;166(5):133-6. Effect of diet on plasma tryptophan and serotonin in trained mares and geldings. Alberghina D, Giannetto C, Visser EK, Ellis AD.
  2. Bull Exp Biol Med. 2005 Jan;139(1):64-7. Effect of serotonin on respiration, cerebral circulation, and blood pressure in rats. Aleksandrin VV, Tarasova NN, Tarakanov IA. V. V. "Serotonin rapidly decreased local cerebral blood flow (by almost 30%) and blood pressure."
  3. Aust N Z J Med. 1984 Dec;14(6):888-95. Serotonin antagonists. Anthony M. "The realisation that serotonin plays a role not only in the carcinoid syndrome but also in migraine, nociception, dumping syndrome, vascular disease and hypertension, has led to an enormous amount of activity in search of serotonin antagonists."
  4. Biull Eksp Biol Med 1976, 82(10): 1181-3, Role of the biological activity of serotonin in the productin of the "shock lung" syndrome, Bazarevich GIa, Deviataev AM, Likhtenshtein AO, Natsvlishvili BP, Sadeko MKh. Headache. 2006 Sep;46(8):1230-45. Serotonin in trigeminal ganglia of female rodents: relevance to menstrual migraine.Berman NE, Puri V, Chandrala S, Puri S, Macgregor R, Liverman CS, Klein RM.
  5. Biol Psychiatry. 2000 Mar 15;47(6):562-76. Steroid regulation of tryptophan hydroxylase protein in the dorsal raphe of macaques. Bethea CL, Mirkes SJ, Shively CA, Adams MR.
  6. Bowman, WC & Rand MJ, Textbook of Pharmacology, Second ediction. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1980.
  7. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1962 Jan 1;135:142-51. Blockade of depressor responses to serotonin and tryptamine by lysergic acid derivatives in the chicken. Bunag RD, Walaszek EJ.
  8. J. Theor. Biol. 169:391-402.(1994). Rethinking "shape space": evidence from simulated docking suggests that steric shape complementarity is not limiting for antibody-antigen recognition and idiotypic interactions. Carneiro, J. and Stewart, 
  9. J. Psychol Neuropsychiatr Vieil. 2010 Dec;8(4):243-54. [Personality and risk of dementia]. [Article in French] Clément JP, Teissier MP.
  10. Nature Medicine 1995, 1:623-625. The psychobiological regulation of social cooperation, Cloninger CR. JAMA. 1962 Jul 28;181:318-21. On migraine headache: serotonin and serotonin antagonism. Dalessio DJ.
  11. Int Clin Psychopharmacol. 1991 Dec;6 Suppl 3:23-8; discussion 29-31. Depression and 5HT. Deakin JF. "Much evidence is compatible with the idea that 5HT systems reduce the impact of impending or actual aversive events. Anticipation of an aversive event is associated with anxiety and this motivates avoidance behaviour--a normal adaptive response. There is evidence that this is mediated by projections of the dorsal raphe nucleus and associated 5HT2 and 5HT3 receptors."
  12. Exp Brain Res. 1983;51(1):73-6. Effect of acute and chronic 17 beta-estradiol treatment on serotonin and 5-hydroxyindole acetic acid content of discrete brain nuclei of ovariectomized rat. Di Paolo T, Diagle M, Picard V, Barden N. "Increased serotonin content of the dorsal raphe nucleus and of the substantia nigra were seen following acute (12 h or 24 h) administration of 17 beta-estradiol to ovariectomized rats."
  13. Neuroscience. 2009 Oct 6;163(2):705-18. Epub 2009 Jun 23. Estrogen receptor beta regulates the expression of tryptophan-hydroxylase 2 mRNA within serotonergic neurons of the rat dorsal raphe nuclei. Donner N, Handa RJ.
  14. Br Med J. 1962 May 19;1(5289):1390-1. Carcinoid syndrome: alleviation of diarrhoea and flushing with "Deseril" and Ro 5-1025. Dubach UC, Gsell OR.
  15. Br. J. Pharmacol Chemother. 1954; 9(1):31-6. Identification of the stable antidiuretic substance (stable ADS) of serum with 5-hydroxytryptamine, Erspamer V, Sala G.
  16. Brain Res. 1996 Mar 4;711(1-2):84-92. In vivo evidence for progesterone dependent decreases in serotonin release in the hypothalamus and midbrain central grey: relation to the induction of lordosis. Farmer CJ, Isakson TR, Coy DJ, Renner KJ. "The rapid decrease in extracellular 5HT in the MCG suggests that this effect may represent a non-genomic action of P."
  17. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2007;292(4): E1173-E1182, Estrogen potentiates adrenocortical responses to stress in female rats, Figueiredo HF, Ulrich-Lai YM, Choi DC, Herman JP.
  18. Mechanisms of LSD: a glimpse into the serotonergic system, Anne Frederickson, 1998,serendip.brynmawr .edu/bb/neuro/neuro98/202s98-paper3/Frederickson3.html.
  19. Exp Gerontol. 1984;19(4):217-25. Enterosorption in prolonging old animal lifespan. Frolkis VV, Nikolaev VG, Bogatskaya LN, Stupina AS, Shcherbitskaya EV, Kovtun AI, Paramonova GI, Sabko VE, Shaposhnikov VM, Rushkevich YuE , et al.
  20. Biomater Artif Cells Artif Organs. 1989;17(3):341-51. Effect of enterosorption on animal lifespan. Frolkis VV, Nikolaev VG, Paramonova GI, Shchorbitskaya EV, Bogatskaya LN, Stupina AS, Kovtun AI, Sabko VE, Shaposhnikov VM, Muradian KK, et al.
  21. Brit. J. Pharmacol. 1954, 9, 240, Drugs which antagonize 5-hydroxytryptamine, Gaddum JH, Hameed KA.
  22. Quart J exp Physiol 1953, 121, 15P, Antagonism between lysergic acid diethylamide and 5- hydroxytryptamine, Gaddum JH.
  23. J Clin Invest. 1983 Jun;71(6):1806-21. Effects of parathyroid hormone on skeletal muscle protein and amino acid metabolism in the rat. Garber AJ.
  24. Synapse. 2011 Mar;65(3):249-56. The microtubule cytoskeleton acts as a key downstream effector of neurotransmitter signaling. Gardiner J, Overall R, Marc J.
  25. Psychoneuroendocrinology 25: 479-496, 2000. Neuroendocrine correlates of temperamental traits in humans, Gerra G, Zaimovic A, Timpano M, Zambelli U, Delsignore R, Brambilla F.
  26. Br. J. Pharmacol Chemother 1957 Dec;12(4):498-503. The antagonism of the vaxcular effects of 50hydroxytryptamine by BOL 148 and sodium salicylate in the human subject. Glover WE, Marchall RJ, Whelan RF. "Sodium salicylate is also a specific antagonist of 5-hydroxytryptamine....."
  27. J. of Psychoactive Drugs 2002, 34(3), p. 266, The serotonergic system and mysticism: Could LSD and the nondrug-induced mystical experience share common neural mechanism? Goodman N.
  28. Pharmacol Biochem Behav. 1996 May;54(1):129-41. Role of 5-HT in stress, anxiety, and depression. Graeff FG, Guimarães FS, De Andrade TG, Deakin JF.
  29. Med Hypotheses. 2004;62(2):169-72. Biophotons, microtubules and CNS, is our brain a "holographic computer"? Grass F, Klima H, Kasper S.
  30. Pharmacotherapy, 1995; 15(3):357-60. Treatment of depression with cyproheptadine, Greenway SE, Pack AT, Greenway FL.
  31. J Am Soc Nephrol. 2000 Jun;11(6):1002-7. Effect of serotonin receptor antagonist on phosphate excretion. Gross JM, Berndt TJ, Knox FG.
  32. Biochem J. 1996 Dec 1;320 ( Pt 2):615-21. Locally formed 5-hydroxytryptamine stimulates phosphate transport in cultured opossum kidney cells and in rat kidney. Hafdi Z, Couette S, Comoy E, Prie D, Amiel C, Friedlander G.
  33. Biological Psychology Volume 51, Issue 1, October 1999, Pages 77-81. Harm avoidance and serotonin. Hansenne M, Ansseau M.
  34. Physiol Behav. 2004 Sep 15;82(2-3):357-68. Anxiety and aggression associated with the fermentation of carbohydrates in the hindgut of rats. Hanstock TL, Clayton EH, Li KM, Mallet PE.
  35. Endocr Rev. 1980 Fall;1(4):319-38. Biogenic amines and the secretion of parathyroid hormone and calcitonin. Heath H 3rd. Rev Neurosci. 2000;11 Spec No:213-328. A unifying hypothesis of Alzheimer's disease. IV. Causation and sequence of events. Heininger K.
  36. Can J Physiol Pharmacol 1998 Dec;76(12):1120-31. Bulbospinal serotonergic activity during changes in thyroid status. Henley WN, Bellush LL, Tressler M
  37. Biol Psychiatry. 2006 Aug 1;60(3):288-95. Estrogen selectively increases tryptophan hydroxylase- 2 mRNA expression in distinct subregions of rat midbrain raphe nucleus: association between gene expression and anxiety behavior in the open field. Hiroi R, McDevitt RA, Neumaier JF.
  38. European Journal of Pharmacology. 1985; 111(2):211-220. Maternal aggression in mice: Effects of treatments with PCPA, 5-HTP and 5-HT receptor antagonists. Ieni JR and Thurmond JB.
  39. European J. Pharmacology 1983, 90:275-78, Raphe neurons-firing rate correlates with size of drug response, Jacobs BL. American Scientist 1987, 75:386-91, How hallucinogenic drugs work, Jacobs BL.
  40. Arch Gen Psychiatry. 2005 May;62(5):529-35. The interaction of stressful life events and a serotonin transporter polymorphism in the prediction of episodes of major depression: a replication. Kendler KS, Kuhn JW, Vittum J, Prescott CA, Riley B.
  41. Pharmacol Biochem Behav. 1977 Sep;7(3):245-52. Fatty acid and tryptophan changes on disturbing groups of rats and caging them singly. Knott PJ, Hutson PH, Curzon G. Life Sci. 1991;48(2):175-81. State-dependent variation in the inhibitory effect of [D-Ala2, D- Leu5]-enkephalin on hippocampal serotonin release in ground squirrels. Kramarova LI, Lee TF, Cui Y, Wang LC.
  42. Metabolism. 1978 May;27(5):511-20. Serotoninergic activation and inhibition: effects on carbohydrate tolerance and plasma insulin and glucagon. de Leiva A, Tanenberg RJ, Anderson G, Greenberg B, Senske B, Goetz FC. (In Garattini, Adv in Pharmacol 6, pages 131-2, McCullough and Myers, 1965.)
  43. J Psychiatr Res. 2009 Mar;43(6):656-63. Omega-3 fatty acid deficiency during perinatal development increases serotonin turnover in the prefrontal cortex and decreases midbrain tryptophan hydroxylase-2 expression in adult female rats: dissociation from estrogenic effects. McNamara RK, Able J, Liu Y, Jandacek R, Rider T, Tso P, Lipton JW.
  44. Pharmacol Biochem Behav. 1976 Jul;5(1):55-61. The role of serotonergic pathways in isolation- induced aggression in mice.Malick JB, Barnett A. "All of the antiserotonergic drugs selectively antagonized the fighting behavior of the isolated mice...."
  45. Curr Dev Psychopharmacol. 1979;5:1-27. The pharmacology of isolation-induced aggressive behavior in mice. Malick JB.
  46. J Geriatr Psychiatry Neurol. 1997 Jan;10(1):29-32. Neurodegeneration, sleep, and cerebral energy metabolism: a testable hypothesis. Mamelak M.
  47. Vopr Med Khim. 1991 Sep-Oct;37(5):2-6. [The role of monoamine oxidase in the regulation of mitochondrial energy functions]. Medvedev AE, Gorkin VZ.
  48. Vopr Med Khim. 1990 Sep-Oct;36(5):18-21. [Regulation by biogenic amines of energy functions of mitochondria]. [Article in Russian] Medvedev AE.
  49. Diabetes. 2004 Jan;53(1):14-20. Portal serotonin infusion and glucose disposal in conscious dogs. Moore MC, Geho WB, Lautz M, Farmer B, Neal DW, Cherrington AD.
  50. Neuropsychobiology 1996; 34:155-165, Serotonin and dopamine as mediators of sensation seeking behavior, Netter P, Henning J, Roed IS. Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol. 2002 Dec;133(4):507-13.
  51. Comparative biology and pathology of oxidative stress in Alzheimer and other neurodegenerative diseases: beyond damage and response. Perry G, Taddeo MA, Nunomura A, Zhu X, Zenteno-Savin T, Drew KL, Shimohama S, Avila J, Castellani RJ, Smith MA.
  52. Pharmacol Biochem Behav. 1993 Sep;46(1):9-13. Involvement of brain tryptophan hydroxylase in the mechanism of hibernation. Popova NK, Voronova IP, Kulikov AV.
  53. Pharmacol Biochem Behav. 1981 Jun;14(6):773-7. Brain serotonin metabolism in hibernation. Popova NK, Voitenko NN. Biol Psychiatry 42: 1123-1129, 1997, Clomipramine challenge responses covary with Tridimensional Personality Questionnaire scores in healthy subjects, Ruegg RG, Gilmore J, Ekstrom RD, Corrigin M, Knight B, et al.
  54. J Psychopharmacol. 2010 May;24(5):725-31. Epub 2009 Nov 25. Social separation and diazepam withdrawal increase anxiety in the elevated plus-maze and serotonin turnover in the median raphe and hippocampus. dos Santos L, de Andrade TG, Graeff FG.
  55. Res Commun Chem Pathol Pharmacol 1975 Jan;10(1):37-50. Thyroid hormone control of serotonin in developing rat brain.Schwark WS, Keesey RR. "Experimental cretinism, induced by daily propylthiouracil treatment starting at birth, caused increased serotonin levels in all brain regions studied."
  56. Neurology. 2006 Jun 27;66(12):1920-2. Cluster headache research, Sewell RA, Halpern JH, Pope HG. Cerebral Cortex 2010 Nov;20(11):2560-7. Estrogen promotes stress sensitivity in a prefrontal cortex-amygdala pathway,Shansky RM, Hamo C, Hof PR, Lou W, McEwen BS, Morrison JH.
  57. Scand J Clin Lab Invest. 2004;64(1):3-8. Platelet serotonin 5-HT2A receptor binding in patients with carcinoid tumor. Spigset O, Kristoffersson A, Mjörndal T.
  58. Science 1979, 205:515-18, Dissociations between the effects of LSD on behavior and raphe unit activity in freely moving cats, Trulson ME & Jacobs BL.
  59. Neurobiol Aging. 1985 Summer;6(2):107-11. Synergistic effects of estrogen and serotonin- receptor agonists on the development of pituitary tumors in aging rats. Walker RF, Cooper RL.
  60. Biosci Biotechnol Biochem. 1998 Apr;62(4):816-7. Theanine-induced reduction of brain serotonin concentration in rats.Yokogoshi H, Mochizuki M, Saitoh K.
  61. Biosci Biotechnol Biochem. 1995 Apr;59(4):615-8. Reduction effect of theanine on blood pressure and brain 5-hydroxyindoles in spontaneously hypertensive rats. Yokogoshi H, Kato Y, Sagesaka YM, Takihara-Matsuura T, Kakuda T, Takeuchi N.
  62. J Clin Endocrinol Metab. 1980 Dec;51(6):1274-8. Serotonin stimulates adenosine 3',5'- monophosphate accumulation in parathyroid adenoma. Zimmerman D, Abboud HE, George LE, Edis AJ, Dousa TP.
  63. Neurosci Biobehav Rev. 1990 Winter;14(4):507-10. 5-HT-related drugs and human experimental anxiety. Zuardi AW.
© Ray Peat Ph.D. 2015. All Rights Reserved. www.RayPeat.com