В 1930-х годах было показано, что эстроген, даже в малых дозах, приводит к выкидышам, а если его назначают на достаточно раннем сроке, то даже очень малая его доза препятствует имплантации оплодотворенного эмбриона. К началу 1940-х стало известно, что прогестерон защищает от многих токсических свойств эстрогена, включая вызывающие выкидыш, но также было известно, что прогестерон является естественным контрацептивом, поскольку может предотвратить беременность без вредоносных побочных эффектов за счет различных механизмов, в том числе и препятствуя проникновению спермы в матку. Таким образом, он предотвращает выкидыш, связанный с избыточным эстрогеном [1. 2], а если его применить до полового акта, то он пряпятствует зачатию, а поэтому является истинным контрацептивом, в то время как эстроген является абортивным, а не контрацептивным.
В 1950-е искали химические препараты, которые бы предотвращали овуляцию. Карл Джерасси писал [3], что фармацевтические компании старались избежать возможной негативной реакции со стороны церкви по поводу других своих продуктов, поэтому медлили с предложением рынку противозачаточных средств. Очевидно, что было бы еще труднее продать ежемесячную стимуляцию выкидышей.
Читаем у Джерасси [3]: «До середины 1940-х предполагалось, что биологическая активность прогестерона является чрезвычайно специфической, и что практически любое изменение его молекулы может ослабить или вовсе остановить его действие». Это, естественно, отбивало охоту и интерес у фармацевтических компаний, поскольку они могут запатентовать только то химическое соединение, которое они синтезировали, и не могут запатентовать простое природное соединение. Было известно, тем не менее, что многие вещества — даже нестероидные химические препараты — обладают эстрогенным действием [4].
К 1942-му году Ганс Селье показал, что природные стероиды сохраняют свою активность при пероральном приеме. Но каждая фармацевтическая компания, имеющая патент на свой стероид, имела очевидный интерес заставить публику поверить, что имеется причина, по которой нет смысла применять природные стероиды. Так появилась, была распространена и принята — без какого-либо доказательства — доктрина о том, что желудочный сок разрушает природные стероиды. В производстве прогестерона стероидный прекурсор кипятят в соляной кислоте, чтобы удалить остатки глюкозы. Никто серьезно не верил в то, что кислоты желудка повреждают прогестерон, — кроме публики и врачей, которые прочли об этом в медицинских журналах и слышали об этом от торговцев лекарствами.
Этот миф остановил применение дешевого прогестерона в таблетках, поскольку на рынок пришли таблетки синтетических и значительно более дорогих «прогестинов». Врачи, которые настаивали на использовании настоящего прогестерона, были вынуждены покупать его в ампулах для инъекций. В результате встал вопрос о растворимости. Прогестерон чрезвычайно нерастворим в воде, и, хотя он значительно более растворим в растительном масле, чем в воде, он не остается в растворе при комнатной температуре, даже при низкой концентрации 1 часть на 1000 частей типичного растительного масла.
Когда люди говорят об аллергии на прогестерон (или даже на пенициллин), они не имеют никакого представления об использовании очень токсичного растворителя [5]. В течение некоторого времени прогестерон продавали растворенным в бензилбензоате. Журнал The Physician's Desk Reference предупреждал о возможных аллергических реакциях на прогестерон. Теперь его якобы продают растворенным в растительном масле, при этом в растворе около 10 % бензилового спирта в качестве — предположительно — «бактериостатического агента».
Бактериостатическая вода содержит от 0,9 до 1,9 % бензилового спирта и может необратимо повредить нервы [6, 7]. Ее использование в больницах привело к гибели тысяч младенцев. Понимание о токсичности бензилового спирта восходит по крайней мере к 1918 году; он был предложен в качестве эффективного инсектицида, а также было установлено, что он токсичен для многих животных систем. Безопасная системная доза [7] превышается с инъекцией 150 мг прогестерона, а локальная его концентрация при этом намного выше. Этот спирт может привести к серьезной реакции, даже если его использовать при более низкой концентрации в бактериостатической воде [5].
Другие спирты, в том числе этанол, использовались в качестве растворителей, но так как они (этанол даже более, чем бензиловый спирт) имеют сродство к воде, раствор разлагается при контакте с тканевой водой.
Несмотря на токсичность растворителя, в случае тяжелых состояний, например, при эпилепсии, раке груди или матки, с помощью инъекции прогестерона можно получить некоторые полезные эффекты. Многие исследователи высказывались по поводу весьма очевидной трудности с назначением очень большого количества прогестерона [8]. Мой опыт сравнения перорального прогестерона в токофероле с другими формами и методами его введения показывает приблизительно одинаковую эффективность для прогестерона перорального и в форме инъекций, и примерно 1/20 эффекта для суппозиториев. В суппозиториях, которые я исследовал, были видны кристаллы прогестерона, и этот перевод вещества впустую.
Согласно старой теории механизм действия витамина Е по улучшению фертильности связывали с тем, что он экономит прогестерон [9]. Установлено, что некоторые свойства витамина Е и прогестерона похожи, например, оба предотвращают потери кислорода и, как представляется, улучшают митохондриальное связывание фосфорилирования с дыханием. Я подозревал, что если они на самом деле оба работают на одном и том же месте в отношении митохондрий, то они должны иметь высокую взаимную растворимость.
Зная давнюю проблему введения больших доз прогестерона без токсичного растворителя, я подал заявку и получил патент на смесь прогестерона и токоферола. Одна из причин, по которой я использую форму патентов для публикаций, — это мой многолетний опыт, когда мои открытия, если они совместимы с традиционными предубеждениями, присваивались другими без ссылок и разрешений. Сначала, как правило, редактор отклоняет мою статью, а затем, несколько месяцев спустя, публикует чью-то очень похожую работу.
Моя диссертация, в которой я показал, что при избытке эстрогена эмбрион погибает от удушья, а прогестерон защищает эмбрион, содействуя доставке к нему кислорода и глюкозы, не вызвала отклика в журналах, которые зависят от финансирования со стороны фармацевтической индустрии.
По словам консультанта в одном крупном медицинском журнале, идея «... растворения прогестерона, жирорастворимого стероидного гормона, в витамине Е, который затем включается в хиломикроны, поглощаемые через лимфатическую систему, и тем самым избегает печени на так называемом первом проходе ... ... настолько проста, что удивительно, как фармацевтические компании не кинулись ее воплощать.» (Более опытный человек мог бы сказать «... не затоптали ее.»)
В порошковой форме прямой тесный контакт со слизистой оболочкой позволяет перенос молекул прогестерона с липидной фазы на липидную фазу. Вместо того, чтобы миновать печень, большая часть прогестерона подхватывается портальной циркуляцией, где он в основном глюкуронизируется и становится водорастворимым для скорейшего выведения из организма.
Поскольку в определенной степени эта глюкуронидная форма перекрестно реагирует с обычным прогестероном в процессе анализа, и поскольку одна половина обычного свободного прогестерона переносится внутри красных кровяных клеток [10, 11], а вторая — связывается с белками плазмы, в то время как как глюкуронид вообще вряд ли проникает в красные кровяные клетки, нагляднее делать выводы, основываясь на клинической эффективности при сравнении различных пероральных форм. Я делал такие сравнения и выяснил, что смесь с токоферолом обладает в несколько раз большей эффективностью, чем порошковая форма.
Поскольку использование прогестерона в качестве лекарственного средства началось до закона 1938 года, требующего специального разрешения от федеральной службы, его правовой статус аналогичен статусу гормонов щитовидной железы. К сожалению, в отношении гормонов щитовидной железы и прогестерона существует тенденция искать и находить легкие пути для извлечения большей прибыли.
Например, стероидные ацетаты, как правило, немного дешевле, чем обычный натуральный стероид. Некоторые люди полагают, что ацетат или бутират может быть заменен на собственно стероид. Однако, это может вызвать опасные реакции.
Ацетат медроксипрогестерона считается прогестином (хотя он и не содействует гестации), так как изменяет состояние матки примерно так же, как это делает прогестерон, но при этом он обладает лютеолитическим действием и снижает выработку прогестерона яичниками, в то время как сам прогестерон имеет положительное влияние на желтое тело, стимулируя синтез прогестерона. Зауженное определение «прогестина» позволяет продавать многие синтетические препараты как прогестины, хотя некоторые из них являются сильно эстрогенными, что позволяет им функционировать в качестве противозачаточных средств — странная ситуация, когда противозачаточные средства и средства, которые подавляют синтез прогестерона, официально называют «поддерживающими беременность». Возможно, частично именно ацетатная группа в молекуле ацетата медроксипрогестерона прочно связывается с рецепторами, что приводит к блокированию ферментов, участвующих в метаболизме прогестерона. (Я думаю, что даже тестостерон является более безопасным прогестином, чем ацетат медроксипрогестерона.) Ацетат прегненолона аналогичным образом блокирует ферменты, которые обычно метаболизируют прегненолон [12]. Было обнаружено, что у аспирина именно ацетильная группа (путем свободно-радикального механизма) блокирует фермент, участвующий в синтезе простагландинов.
Если определять категорию «гестагены» или «прогестины» на основе одной тканевой реакции, то прогестерон можно совместно классифицировать с токсичными синтетическими веществами, а если при этом прогестерон считать только прогестином, или что он обладает и другими какими-либо свойствами этих токсичных синтетиков, то это обман, но именно так и происходит сегодня.
Например, предупреждения о «прогестинах, вызывающих врожденные дефекты», заставляют эпилептических женщин использовать во время беременности обычные противосудорожные препараты (а они все вызывают врожденные дефекты), и избегать естественного прогестерона, который, вообще-то, может регулировать их припадки. Таким образом, ложная информация, примененная к прогестерону, наносит именно тот вред, от которого — якобы — хочет уберечь. На основании собственного опыта общения с регулирующими органами, я пришел к выводу, что их попытки обмануть слишком вопиющи, чтобы приписывать их некомпетентности. Будь это Лесная служба или FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств), принцип один и тот же: регулирующие органы захвачены регулируемыми индустриями.
Еще один компонент, за счет которого можно уменьшить стоимость, — это токоферол. Ацетат токоферола обладает свойствами витамина Е, но его всасываемость примерно вполовину ниже, чем у простого токоферола [13], поэтому ошибочно экономить пару долларов на унции, теряя при этом половину лечебного действия. Люди, которые сравнили для себя натуральный прогестерон в натуральном токофероле с другими композициями, настивают на том, что другие смеси, должно быть, вовсе не содержат прогестерона.
У натурального витамина Е более выраженный вкус, чем у его синтетических форм, но поскольку он всасывается любой тканью, с которой контактирует, включая разные отделы желудочно-кишечного тракта, его можно принимать в капсульной форме. При использовании небольшого количества оливкового масла его абсорбция через кожу будет очень быстрой. Многие женщины используют его вагинально, нанося на диафрагму, чтобы обеспечить контакт с мембранами. Эффективность абсорбции любыми путями настолько высока, что пациентов следует предупреждать о возможном обезболивающем эффекте, пока не выяснится оптимальная дозировка конкретно для них. Некоторые врачи предпочитают назначать более высокие, чем 10 % концентрации, но тогда выше риск внезапного состояния опьянения или обезболивания.
То, что такие исследователи-медики, как Рой Гертц [8], который полагал, что они применяют максимальные дозы, комбинируя инъекции с суппозиториями, никогда не упоминали об эффекте обезболивания при передозировке, служит индикатором высокой биодоступности раствора в токофероле. Аналогично, об очень низкой биодоступности распыляемого прогестерона говорит тот факт, что исследователи применяли его сотнями миллиграммов ежедневно, а симптом передозировки не упоминался. Из-за трудностей, сопровождающих научное исследование клинической эффективности различных составов, я полагаю, что наиболее практично оценивать эффективность различных форм прогестерона, измеряя его количество, выделенное из красных кровяных клеток через несколько часов после достижения пиковой сывороточной концентрации. Это будет резонно отражать количество, достигающее клеток мозга, надпочечников и других клеток, на которые прогестерон оказывает терапевтическое действие.
ЛИТЕРАТУРА
- A A. Gidley-Baird, et aI., Failure of implantation in human in vitro fertilization and embryo transfer patients: the effects of altered progesterone/estrogen ratios in humans and mice, Fertility and Sterility 45(1): 69-74, 1986.
- J. L. Yovich, et aI., Early luteal serum progesterone concentrations are higher in pregnancy cycles, Fertility and Sterility 44 (1): 185-189, 1985.
- C. Djerassi, The making of the pill, Science 84: 127-129, 1984.
- R. Kehl, Les Glandes Endocrines, Presses Universitaires de France, Paris, 1952.
- J. A. Grant, et aI., New England Journal of Medicine 306(2): 108, 1982, Unsuspected benzyl alcohol hypersensitivity.
- T. E. Feasby, et aI., Neurotoxicity of bacteriostatic water, New England Journal of Medicine 308(6): 966-7, 1983.
- E. T. Kimura, et aI., Parenteral toxicity studies with benzyl a1cohol,Toxicol Appl Pharmacol18: 60-68, 1971.
- A. White, editor, Symposium on Steroids in Experimental and Clinical Practice, The Blakiston Co., N.Y., 1951, p. 401.
- A. Fraschini, II Metodo Biologico di Rinvigorimento, Edizioni Minerva Medica, Milan, 1954.
- E. Mulder, et aI., Metabolism of free and conjugated steroids by intact and haemolysed mammalian erythrocytes, Biochim. Biophys. Acta 263: 290-297, 1972.
- M. Holzbauer, The association of steroids with blood cells in vivo, J. of Steroid Biochemistry 3: 579-592, 1972.
- S. Lieberman, et aI., A heuristic proposal for understanding steroidogenic processes, Endocrine Reviews 5(1): 128-148, 1984.
- L. J. Machlin and E. Gabriel, Kinetics of tissue alpha-tocopherol uptake and depletion, following administration of high levels of vitamin E, p. 48 in annals of the N.Y. Academy of Science 393,B. Lubin and I. J. Machlin, editors, New York, 1982.
© Ray Peat Ph.D. 2007. All Rights Reserved. www.RayPeat.com