Основные идеи
Молочная кислота и углекислый газ оказывают противоположное воздействие.
Интенсивная физическая нагрузка повреждает клетки, в результате чего происходит накопительное ухудшение метаболизма. Существуют четкие доказательства, что гликолиз, в процессе которого образуется молочная кислота, обладает токсическим действием, подавляя дыхание и уничтожая клетки. Уже через пять минут после начала интенсивная физическая нагрузка снижает активность ферментов, окисляющих глюкозу. Диабет, болезнь Альцгеймера и старение вообще сопровождаются процессами, повышающими выработку молочной кислоты и приводящими к аккумулированному метаболическому (митохондриальному) повреждению.
Продукты гликолиза — молочная и пировиноградная кислоты — подавляют окисление глюкозы.
Адаптация к гипоксии или повышенным концентрациям углекислого газа ограничивает выработку молочной кислоты. Мышцы в таком адаптированном состоянии становятся на 50 % более эффективными; глюкоза, которая при окислении дает больше углекислого газа, чем жиры, усваивается более эффективно, чем жиры, требуя меньшее количество кислорода.
Лактоацидоз, подавляющий окисление глюкозы, способствует окислению жиров, что приводит к еще большему подавлению окисления глюкозы.
Эстроген разрушителен для митохондрий, прогестерон — благоприятен. Защитные и восстанавливающие свойства прогестерона в отношении клеток мозга связаны с его действием на митохондрии.
Сердечную недостаточность, шок и другие проблемы, связанные с избытком молочной кислоты, можно «успешно» лечить, отравляя гликолиз дихлоруксусной кислотой и повышая концентрацию клеточной АТФ. Гормон щитовидной железы, витамин В1, биотин и т. п. делают то же самое.
Определения
Гликолиз: превращение глюкозы в молочную кислоту, дающее на выходе некоторое количество полезной энергии, но во много раз меньшее, чем при окислении.
Молочная кислота, вырабатываемая в результате расщепления глюкозы до пировиноградной кислоты с последующим ее восстановлением, связана с поглощением кальция производством оксида азота, истощает энергию, внося тем самым свой вклад в гибель клетки.
Эффект Кребтри: угнетение клеточного дыхания избыточной глюкозой; избыточная глюкоза способствует поглощению кальция клеткой.
Эффект Пастера: угнетение кислородом гликолиза (брожения).
Молочная кислота, вырабатываемая в результате расщепления глюкозы до пировиноградной кислоты с последующим ее восстановлением, связана с поглощением кальция производством оксида азота, истощает энергию, внося тем самым свой вклад в гибель клетки.
Эффект Кребтри: угнетение клеточного дыхания избыточной глюкозой; избыточная глюкоза способствует поглощению кальция клеткой.
Эффект Пастера: угнетение кислородом гликолиза (брожения).
Эффект Рэндла: угнетение процесса окисления глюкозы избыточными жирными кислотами, что приводит к снижению эффективности метаболизма. Эстроген усиливает этот эффект.
Раствор Рингера с лактатом: солевой раствор, который применялся для увеличения объема крови при купировании шока; молочная кислота была выбрана в качестве буфера вместо бикарбоната скорее из соображений удобства, а не физиологии. Раствор токсичен, частично потому, что содержит форму молочной кислоты, вырабатываемую бактериями, но при больших концентрациях и наша собственная молочная кислота тоже обладает токсичным действием, повреждая митохондрии.
Эстрогенные фитотоксины повреждают митохондрии, уничтожают клетки мозга; тофу связывают с возникновением слабоумия.
___________________________________
В конце 1960-х — начале 70-х, читая Варбурга и занимаясь собственными исследованиями в области тканевого дыхания, я был убежден в правильности подхода Варбурга, который полагал, что митохондриальное дыхание осуществляет управляющее воздействие на клеточную дифференциацию, а рак — это возврат к примитивным формам жизни, основанным на «дыхательном дефекте». Изучая клетки в культуре, Гарри Рубин расширил представления Варбурга о процессе канцеризации и показал, что генетические изменения наступают только после трансформации клеток в раковые.
Раствор Рингера с лактатом: солевой раствор, который применялся для увеличения объема крови при купировании шока; молочная кислота была выбрана в качестве буфера вместо бикарбоната скорее из соображений удобства, а не физиологии. Раствор токсичен, частично потому, что содержит форму молочной кислоты, вырабатываемую бактериями, но при больших концентрациях и наша собственная молочная кислота тоже обладает токсичным действием, повреждая митохондрии.
Эстрогенные фитотоксины повреждают митохондрии, уничтожают клетки мозга; тофу связывают с возникновением слабоумия.
___________________________________
В конце 1960-х — начале 70-х, читая Варбурга и занимаясь собственными исследованиями в области тканевого дыхания, я был убежден в правильности подхода Варбурга, который полагал, что митохондриальное дыхание осуществляет управляющее воздействие на клеточную дифференциацию, а рак — это возврат к примитивным формам жизни, основанным на «дыхательном дефекте». Изучая клетки в культуре, Гарри Рубин расширил представления Варбурга о процессе канцеризации и показал, что генетические изменения наступают только после трансформации клеток в раковые.
 |
| Гарри Рубин |
Сегодня хорошо известно, что нарушенное митохондриальное дыхание является центральным фактором в болезнях мышц, мозга, печени, почек и других органов. Принятая точка зрения состоит в том, что нарушения в митохондриальном дыхании обусловлены генетическими дефектами, которые либо наследуются, либо приобретены и при этом необратимы.
Митохондрии зависят от некоторых генов в ядерных хромосомах, но и сами содержат несколько генов, специфические мутации которых связывают и с
возникновением различных болезней, и со старением вообще. Хотя митохондриальные гены не попали в фокус внимания ракового истэблишмента в качестве «причины» рака, людям, интересующимся достижениями Варбурга и Рубина, важно знать, являются ли мутации митохондриальных генов причиной дыхательных нарушений, или, наоборот, дыхательные нарушения вызывают эти мутации. Современные исследования показывают, что первичны физиологические проблемы, затем возникают мутации.
Варбург полагал, что митохондрии поддерживают специализированные клеточные функции, концентрируясь в тех местах клетки, где требуется энергия. У этой идеи имеется несколько интересных приложений. Например, когда возрастает количество гормона щитовидной железы или когда организм адаптируется к высокогорью, количество митохондрий увеличивается. А в энергодефицитных состояниях, таких как диабет, этого не происходит. Каким образом усиливающий дыхание и увеличивающий энергию гормон или условия гипоксии на больших высотах вызывают к жизни эти важнейшие органеллы? В обоих случаях доступность кислорода ограничивает способность к производству энергии. В обоих случаях концентрация углекислого газа в тканях выше; в первом потому, что гормон щитовидной железы стимулирует его выработку, а в другом — из-за эффекта Халдана, ограничивающего его выведение через легкие.
Может ли углекислый газ — основной продукт деятельности митохондрий — содействовать возникновению митохондрий? Мой ответ на этот вопрос — да, и понять его поможет объяснение, как я представляю митохондрии. Хотя у меня нет никаких сомнений в том, что между видами возможен обмен органеллами, и можно предположить, что митохондрии были получены из симбиотических бактерий, я с трудом верю, что нечто произошло только потому, что могло произойти. Например, Фрэнсис Крик предположил, что жизнь на земле возникла, когда гены занесло на планету с космической пылью, прибывшей из других миров. Это теоретическая возможность, но что толку? Это просто уклонение от попытки объяснить, как именно высоко организованная материя появилась на свет в каком-то другом месте, что, вероятно, серьезно препятствует рассмотрению возможных способов возникновения жизни здесь, на земле. Аналогично, некоторые люди думают, что митохондрии и хлоропласты были изначально бактериями, которые вступили в симбиоз с другим типом живой материи, состоящей из ядра и цитоплазмы. Как и в примере с «космическими микробами» Крика можно утверждать — да, такое возможно, но проблема заключается в том, что это объяснение может удержать людей от размышлений о природе различных органелл и о том, как они возникли. (Откуда взялись клетки? Откуда взялись митохондрии? «Микробы»).
Поскольку у меня есть идея о том, как возникли клетки в земных условиях, мне стоит подумать, а не объяснит ли это представление возникновение различных элементов клетки? Микросферы протеиноида Сидни Фокса дают основу для хорошей модели спонтанного образования примитивных клеток; вариация этой идеи может объяснить возникновение органелл (таких как клеточные митохондрии и ядра, а также ядерные хромосомы). Ценность этой идеи (самостимулирующийся процесс образования митохондрий) заключается в том, что она предлагает как множество способов для экспериментальной её проверки, так и объяснения процессов развития и патологии, которые иначе связно не разъяснить.
Протеиноидные микросферы и коацерваты образуются путем конденсации молекул из раствора в отдельную фазу со своими собственными свойствами. На каждой фазовой границе действуют многочисленные физические силы, в особенности электрические, поэтому образуются поверхности раздела разных типов. Малые изменения pH, температуры, солей и других растворенных веществ могут изменить поверхностные силы и повлечь за собой или растворение частиц или, напротив, их рост, или дробление, или движение. Я предполагаю, что углекислый газ увеличивает стабильность митохондриального коацервата, побуждает его «набирать» дополнительные белки и из своего окружения, и из продуктов собственного синтезирующего механизма, тем самым наращивая структуру и функциональность, по аналогии с тем, как углекислый газ изменяет форму и электрическое сродство гемоглобина и других белков.
При относительном отсутствии углекислого газа или избытке альтернативных растворенных веществ и адсорбентов, таких как молочная кислота, стабильность митохондриальной фазы уменьшается — происходит структурное и функциональное вырождение митохондрии. Обратная сторона идеи о стабилизации и активировании митохондрий углекислым газом — идея об участии молочной кислоты в распаде митохондрий — проверяема экспериментально и уже поддержана многочисленными косвенными данными.
Такое сочетание чувствительности к окружающей среде с положительной обратной связью или инерцией (нарастающей либо ниспадающей) соответствует тому, что мы в действительности наблюдаем в физиологии и патологии митохондрий.
Эффект Кребтри, который состоит в подавлении дыхания гликолизом, часто считают простой противоположностью эффекта Пастера, когда продукты ограниченного дыханием гликолиза расщепляются окислительно. Но эффект Пастера принадлежит нормальной системе контроля; когда он ослабевает, как при раке, на сцену выходит гликолиз, относительно не зависящий от дыхания и приводящий к неэффективному усвоению глюкозы. Иногда таким же образом ведут себя ткани эмбриона, подводя тем самым к выводу о том, что гликолиз тесно связан с ростом. Но в отличие от логичного эффекта Пастера, эффект Крэбтри вызывает снижение клеточной энергии и приспособляемости. Наблюдая множество случаев, в которых рост глюкозы вызывает увеличение выработки молочной кислоты, подавление дыхания и, в свою очередь, неадекватное снижение энергии клетки, я начал рассматривать молочную кислоту как токсин. Благодаря применению лактатного раствора Рингера в медицине, некоторые люди думают, что лактат полезен, иначе его не стали бы добавлять в солевой раствор в экстренных случаях; тем не менее, я полагаю что такое его применение в качестве буфера продиктовано лишь удобством, поскольку некоторые гидрокарбонатные буферы не стабильны.
Совершенно ясно, что на уровне организма молочная кислота — это «сущность гипервентиляции»; она вызывает отеки и крупномасштабные нарушения: панические атаки, легочный шок, протекание сосудов, отек мозга, и, наконец, полиорганную недостаточность — во всех этих случаях можно выявить избыток молочной кислоты и соответствующие проявления физиологии гипервентиляции.
Отто Варбург, похоже, считал, что лактат — это просто-напросто признак дыхательного дефекта, который характеризует рак. В. С. Шапот затронул его возможную роль во включении катаболических процессов, приводящих к раковой кахексии (истощению). Я думаю, что вполне обоснована версия о лактате, как причине дыхательных нарушений при раке, так же как он обычно является непосредственной причиной дыхательного срыва при гипервентиляции на организменном уровне.
Обычно считается, что эффект Кребтри — это нечто, происходящее в опухоли, в некоторых очень гликолитически активных тканях и некоторых бактериях в условиях избыточного поступления глюкозы. Но если принять во внимание лактат, который выработали нормальные ткани в ситуации нехватки кислорода или в ответ на стресс, то эффект Кребтри становится совершенно обыденной вещью. «Дыхательное расстройство», которое наблюдают на организменном уровне при гипервентиляции, очень похож на «системный эффект Кребтри», происходящий при стрессе, когда дыхание подавляется, а гликолиз активируется. Поскольку окислительный метаболизм энергетически во много раз более эффективный, чем гликолиз, то глушить его во время стресса — не адекватно.
Наличие лактата обычно считают нормальным и адекватным ответом на стресс, а подавление дыхания в присутствии лактата списывают на какую-нибудь другую причину, полагая, что лактат — это скорее эффект, а не причина. В качестве основных эндогенных антидыхательных факторов при стрессе называют оксид азота и избыток кальция, хотя совершенно ясно, что свободные ненасыщенные жирные кислоты также вовлечены в процесс. Как выяснилось, гликолиз и его продукты, лактат и пируват, играют причинную роль в подавлении дыхания, более того, гликолиз — это и причина, и следствие дыхательного расстройства при тесном участии оксида азота, кальция и жирных кислот.
Поскольку молочная кислота образуется при расщеплении глюкозы, высокий уровень лактата в крови свидетельствует о том, что было употреблено большое количество сахара, а в ответ на это в качестве дополнительного источника энергии мобилизуются свободные жирные кислоты. Рост свободных жирных кислот подавляет окисление глюкозы (этот процесс называют эффектом Рэндла, циклом глюкозы и жирных кислот, циклом субстратного конкурирования и т. п.). У женщин более высокие показатели эстрогена и гормона роста, свободных жирных кислот обычно тоже больше, чем у мужчин, поэтому в процессе нагрузки они окисляют бóльшую порцию жирных кислот по сравнению с мужчинами. Воздействие со стороны жирных кислот «снижает толерантность к глюкозе» и, несомненно, объясняет, почему именно женщины чаще страдают диабетом. Большинство жирных кислот ингибируют процесс окисления глюкозы, и при этом не происходит немедленного подавления гликолиза. Необычна в этом смысле пальмитиновая кислота — своим свойством ингибировать гликолиз и выработку лактата, не подавляя окисление. Я полагаю, что это в основном происходит благодаря ее важной роли в кардиолипине и цитохромоксидазе.
Нагрузка, как и старение, и ожирение, и диабет, повышает концентрацию циркулирующих в крови жирных кислот и лактата. Но обычная целостная активность возбуждает системы организованно, повышая содержание углекислого газа, циркуляцию и эффективность. Разные типы нагрузки относят к разрушающим или восстанавливающим митохондрии; говорят, что «концентрическая» мышечная работа укрепляет митохондрии. Насколько я понимаю, это означает сокращение с весом, а расслабление без веса. К этому же типу относятся и сердечные сокращения, что вполне может объяснить, почему митохондрии сердца не изменяются в процессе обычного старения.
Когда с человеком происходит несчастный случай, или он переносит операцию, или впадает в шок, по степени молочного ацидоза судят о масштабе проблемы. Для восстановления кровяного давления у таких людей обычно применяют лактатный раствор Рингера. Но выяснилось, однако, что по сравнению с теми, кому на ранней стадии проводили лечение с помощью лактатного раствора Рингера, никак не «реанимированные» пациенты чувствовали себя лучше. А когда сравнили действие лактатного раствора Рингера с рядом других растворов — синтетическим крахмальным раствором, синтетическим полимерным гемоглобиновым раствором и даже простым концентрированным раствором хлористого натрия —то выяснилось, что хуже всего было пациентам, которым назначали именно лактатный раствор. Например, из 8 животных, которых лечили с помощью других растворов, выжили все 8, в то время как в группе 8 животных, которых лечили с помощью Рингерова лактата, погибли 6.
Сегодня основной проблемой старения и некоторых дегенеративных заболеваний считается митохондриальный метаболизм. До недавнего времени была распространена тенденция в качестве движущей силы митохондриального старения рассматривать случайный генетический износ. Предполагалось, что не происходит генетического восстановления митохондрий. Однако недавно были показаны два типа генетического восстановления. В одном — восстанавливается нить ДНК, а в другом — вместо дефектных, мутировавших, «старых» митохондрий «вербуются» полноценные.
Репарация ДНК в обычных ядерных хромосомных генах хорошо известна. Другой тип исправления, при котором не мутировавшие клетки заменяют генетически поврежденные, обычно наблюдают в коже лица: при загаре клетки-мутанты накапливаются, но после некоторого времени, в течение которого кожа не подвергалась воздействию повреждающего излучения, кожа вновь строится из здоровых, «молодых» клеток.
Считается, что восстановление кожи после генетического повреждения может иметь накопительный и постоянный характер, достаточно просто избегать повреждающего фактора. Точно так же, по аналогии, относятся и к митохондриальному старению — с возможностью и избежать, и восстановить.
Сегодня считается, что условия стресса, наносящие физиологические повреждения митохондриям, являются возможной причиной митохондриальных генетических дефектов, накапливающихся в процессе жизни. Стрессовая нагрузка, которая, как известно, является причиной разрушения ядерных хромосом, сегодня рассматривается и как причина повреждения генов в митохондриях. Оказывается, все, что требуется для восстановления накопленного митохондриального повреждения, — это снабдить энергией и сократить стресс.
По мере формирования целостного понимания путей нарушения митохондриальной физиологии все меньшее число проблем митохондрий относят к наследуемым. В процессе старения полиненасыщенные жиры заменяют пальмитиновую кислоту — основной компонент кардиопина, который управляет важнейшим дыхательным ферментом. Эта же ферментная система проявляет тенденцию терять медь, и состояние воды меняется на фоне перемен в энергетических процессах.
В то время как углекислота перемещается из митохондрии в цитоплазму и дальше, стремясь вывести из митохондрии и клетки кальций, поток лактата и других органических ионов направлен в противоположную сторону — внутрь митохондрии — и может привести к накоплению кальция в митохондрии, если происходит подавление выработки углекислого газа и, соответственно, мочи, а также при изменениях в других процессах синтеза.
В процессе гликолиза образуются и пируват, и лактат; избыточное количество пирувата оказывает практически такое же подавляющее действие, как и лактат. Поскольку в эффект Кребтри вовлечены оксид азота, жирные кислоты, а также кальций, то я думаю, вполне разумно поискать самое простое объяснение, а не пытаться экспериментально отслеживать все возможные взаимодействия между этими веществами. Простая физическая конкуренция между продуктами гликолиза и углекислым газом за места связей (лизин, например), вполне была бы равносильна изменению фазы в митохондрии.
Для выработки оксида азота и накопления кальция, по крайней мере в некоторых типах клеток, нужны глюкоза и, по-видимому, требуется гликолиз. Достичь таких согласованных изменений (ослабляющих энергопроизводство) можно путем снижения концентрации углекислого газа при изменении физических условий до энергетического уровня более низкого, чем запасенный в АТФ. Использование продуктов цикла Кребса для синтеза аминокислот и других веществ могло бы снизить выработку углекислого газа, создавая ситуацию, когда у системы появились бы две возможности: одна — гликолитическое стрессовое состояние, вторая — энергетически более эффективное состояние, в результате которого вырабатывается углекислый газ.
Наряду с часто обсуждаемыми взаимодействиями между избыточно накапливаемым железом и ненасыщенными жирными кислотами, приводящими к перекисному окислению липидов и образованию токсинов, очень вероятно, что накопленный кальций образует с жирными кислотами (которые в процессе стресса высвобождаются даже из внутриклеточных жиров) нерастворимые мыльные вещества. Возможно, от случая к случаю и рост митохондрий сопровождается выработкой таких бесполезных веществ, как комбинация мыла, железа и порфирина, оставшегося от поврежденных дыхательных ферментов.
На фоне высокой концентрации углекислого газа циркуляция и окисление могут препятствовать анаэробному гликолизу, в процессе которого вырабатывается токсичная молочная кислота, таким образом любая наперед заданная степень физической активности будет либо полезной, либо разрушительной — все зависит от количества углекислого газа, произведенного в фазе отдыха.
Профилактически было бы полезно избегать продукты, содержащие молочную кислоту, например, йогурт или квашеную капусту, поскольку бактериальная молочная кислота намного токсичнее, чем та ее форма, которую мы вырабатываем при стрессе. Чрезвычайно важно избегать ненасыщенные масла, которые содействуют стрессу и работают против щитовидной железы. Достоверно установлена их роль в развитии диабета, рака, других дегенеративных и возрастных болезней (я думаю, что и в поддерживаемых эстрогеном аутоиммунных заболеваниях). Важно отказаться от фитоэстрогенов и других вещей, которые усиливают действие эстрогена, таких как белковый дефицит, поскольку эстроген увеличивает содержание свободных жирных кислот, укрепляет тенденцию к их усвоению за счет расщепления глюкозы, увеличивает тканевое содержание ненасыщенных жирных кислот и подавляет функции щитовидной железы.
Свет cодействует окислению глюкозы; известно также, что он активирует ключевые дыхательные ферменты. Причину и зимнего недомогания (включая вялость и набор веса), и ночного стресса следует относить к «дыхательному дефекту», смещающему процессы в сторону антидыхательной выработки молочной кислоты и повреждающему митохондрии.
С позиций терапии даже мощные токсины, которые блокируют гликолитические ферменты, могут привести к улучшениям в ряде органических расстройств, «связанных с» (вызванных) избыточным производством молочной кислоты. К сожалению, стандартный токсин, применяемый в лечении молочного ацидоза — дихлоруксусная кислота — это канцероген и в конечном итоге приводит к поражению печени и ацидозу. Но существуют некоторые нетоксические способы лечения: например, пальмитат (который получается из сахара под действием гормона щитовидной железы, он обнаружен в кокосовом масле), витамин B1, биотин, липоевая кислота, углекислый газ, гормон щитовидной железы, налоксон, ацетазоламид. Прогестерон, благодаря способности блокировать разрушительное действие эстрогена на митохондрии, по степени содействия последним занимает такое же важное место, как гормон щитовидной железы и диета, не содержащая свободных полиненасыщенных жиров.
Литература
Biochim Biophys Acta 1999 Feb 9;1410(2):171-82 Mitochondrial involvement in Alzheimer's disease.Bonilla E, Tanji K, Hirano M, Vu TH, DiMauro S, Schon EA.
Rev Pneumol Clin 1986;42(5):238-41. Acid-base balance and blood lactate and pyruvate levels in albino rats bred under normobaric hypoxia or normoxia, after muscular work in a hypoxic or hypoxic-hypercapnic environment. Quatrini U, Licciardi A.
Muscle Nerve 1999 Feb;22(2):258-61. Acute exercise causes mitochondrial DNA deletion in rat skeletal muscle. Sakai Y, Iwamura Y, Hayashi J, Yamamoto N, Ohkoshi N, Nagata H.
HumMol Genet 1999 Jun;8(6): 1047-52. Gene shifting: a novel therapy for mitochondrial myopathy. Taivassalo T, Fu K, Johns T, Arnold D, Karpati G, Shoubridge EA.
Brain Dev 1989;11(3):195-7. Effect of sodium dichloroacetate on human pyruvate metabolism. Naito E, Kuroda Y, Toshima K, Takeda E, Saijo T, Kobashi H, Yokota I, Ito M.
Mech Ageing Dev 1987 Aug;39(3):281-8. Lack of age-dependent changes in rat heart mitochondria. Manzelmann MS, Harmon HJ.
Adv Shock Res 1978,1:105-16. The effect of mitochondrial dysfunction on glucose metabolism during shock. Rhodes RS.
Biochem J 1982 Dec 15;208(3):695-701 Exercise-induced alterations of hepatic mitochondrial function. Tate CA, Wolkowicz PE, McMillin-Wood, J.
Am J Physiol 1997 Dec;273(6 Pt 2):F869-76. Neurosteroid inhibition of cell death. Waters SL, Miller GW, Aleo MD, Schnellmann RG.
J Pharmacol Exp Ther 1990. May;253(2):628-35. Protection against hypoxic injury in isolated-perfused rat heart by ruthenium red. Park Y, Bowles DK, Kehrer JP.
Environ Health Perspect 1984, Aug;57:281-7. Cell calcium, cell injury and cell death. Trump BF, Berezesky IK, Sato T, Laiho KU, Phelps PC, DeClaris N.
Anesth Analg 1996 Oct;83(4):782-8. Small-volume resuscitation using hypertonic saline improves organ perfusion in burned rats. Kien ND, Antognini JF, Reilly DA, Moore PG.
Respir Physiol 1977 Dec;31(3):387-95. Post-hypercapnia recovery in the dog: arterial blood acid-base equilibrium and glycolysis. Saunier C, Horsky P, Hannhart B, Garcia-Carmona T, Hartemann D.
Am J Physiol 1997 Nov;273(5 Pt 1):C1732-8 Glycolysis inhibition by palmitate in renal cells cultured in a two-chamber system. Bolon C; Gauthier C; Simonnet H.
Can J Appi Physiol 1998 Dec;23(6):558-69. The role of glucose in the regulation of substrate interaction during exercise. Sidossis LS.
Am J Clin Nutr 1998 Mar;67(3 Suppl):527S-530S. Effect of lipid oxidation on glucose utilization in humans. JequierE.
Ann N Y Acad Sci 1998 Nov 20;854:224-38. Mitochondrial free radical production and aging in mammals and birds. Barja G.
Science 1999 Aug 27;285(5432): 1390-3. Gene expression profile of aging and its retardation by caloric restriction. Lee CK, Klopp RG, Weindruch R, Prolla TA.
Nucleic Acids Res 1999 Nov 15;27(22):4510-6. Nitric oxide-induced damage to mtDNA and its subsequent repair. Grishko VI, Druzhyna N, LeDoux SP, Wilson GL.
Am J Physiol 1998 Jun;274(6 Pt 1):G978-83. Neural injury, repair and adaptation in the GI tract. I. New insights into neuronal injury: a cautionary tale. Hall KE, Wiley JW.
Proc Nati Acad Sci U S A 1999 Dec 21;96(26): 14706-14711. Structural details of an interaction between cardiolipin and an integral membrane protein. McAuley KE, Fyfe PK, Ridge JP, Isaacs NW, Cogdell RJ, Jones MR.
J. Appi Physiol 1991 Apr;70(4): 1720-30.. .Metabolic and work efficiencies during exercise in Andean natives. Hochachka PW, Stanley C, Matheson GO, McKenzie DC, Allen PS, Parkhouse WS.
JDev Physiol 1990 Sep;14(3): 139-46. Effect of lactate and beta-hydroxybutyrate infusions on brain metabolism in the fetal sheep. Harding JE, Charlton VE.
J Trauma 1999 Feb;46(2):286-91, The effects of diaspirin cross-linked hemoglobin on hemodynamics, metabolic acidosis, and survival in burned rats.: Soltero RG; Hansbrough JF.
J Trauma 1999 Apr;46(4):582-8; discussion 588-9, Resuscitation with lactated Ringer's solution in rats with hemorrhagic shock induces immediate apoptosis. Deb S; Martin B; Sun L; Ruff P; Burris D; Rich N; DeBreux S; Austin B; Rhee P.
Am J Physiol 1996 Oct;271(4 Pt 1):C1244-9, Glucose and pyruvate regulate cytokine-induced nitric oxide production by cardiac myocytes. Oddis CV; Finkel MS.
Biochim Biophys Acta 1999 Feb 9;1410(2):171-82. Mitochondrial involvement in Alzheimer's disease. Bonilla E, Tanji K, Hirano M, Vu TH, DiMauro S, Schon EA.
Adv Exp Med Biol 1995,384:185-94. Metabolic correlates of fatigue from different types of exercise in man. Vollestad NK.
J Biol Chem 1995 Jun 23;270(25): 14855-8. Nitric oxide activates the glucose-dependent mobilization of arachidonic acid in a macrophage-like cell line (RAW 264.7) that is largely mediated by calcium-independent phospholipase A2. GrossRW; Rudolph AE; Wang J; Sommers CD; Wolf MJ.
© Ray Peat Ph.D. 2016. All Rights Reserved. www.RayPeat.com
 |
| Отто Варбург |
Варбург полагал, что митохондрии поддерживают специализированные клеточные функции, концентрируясь в тех местах клетки, где требуется энергия. У этой идеи имеется несколько интересных приложений. Например, когда возрастает количество гормона щитовидной железы или когда организм адаптируется к высокогорью, количество митохондрий увеличивается. А в энергодефицитных состояниях, таких как диабет, этого не происходит. Каким образом усиливающий дыхание и увеличивающий энергию гормон или условия гипоксии на больших высотах вызывают к жизни эти важнейшие органеллы? В обоих случаях доступность кислорода ограничивает способность к производству энергии. В обоих случаях концентрация углекислого газа в тканях выше; в первом потому, что гормон щитовидной железы стимулирует его выработку, а в другом — из-за эффекта Халдана, ограничивающего его выведение через легкие.
 |
| Сэр Френсис Крик (справа) |
Может ли углекислый газ — основной продукт деятельности митохондрий — содействовать возникновению митохондрий? Мой ответ на этот вопрос — да, и понять его поможет объяснение, как я представляю митохондрии. Хотя у меня нет никаких сомнений в том, что между видами возможен обмен органеллами, и можно предположить, что митохондрии были получены из симбиотических бактерий, я с трудом верю, что нечто произошло только потому, что могло произойти. Например, Фрэнсис Крик предположил, что жизнь на земле возникла, когда гены занесло на планету с космической пылью, прибывшей из других миров. Это теоретическая возможность, но что толку? Это просто уклонение от попытки объяснить, как именно высоко организованная материя появилась на свет в каком-то другом месте, что, вероятно, серьезно препятствует рассмотрению возможных способов возникновения жизни здесь, на земле. Аналогично, некоторые люди думают, что митохондрии и хлоропласты были изначально бактериями, которые вступили в симбиоз с другим типом живой материи, состоящей из ядра и цитоплазмы. Как и в примере с «космическими микробами» Крика можно утверждать — да, такое возможно, но проблема заключается в том, что это объяснение может удержать людей от размышлений о природе различных органелл и о том, как они возникли. (Откуда взялись клетки? Откуда взялись митохондрии? «Микробы»).
 |
| Сидни Фокс |
Протеиноидные микросферы и коацерваты образуются путем конденсации молекул из раствора в отдельную фазу со своими собственными свойствами. На каждой фазовой границе действуют многочисленные физические силы, в особенности электрические, поэтому образуются поверхности раздела разных типов. Малые изменения pH, температуры, солей и других растворенных веществ могут изменить поверхностные силы и повлечь за собой или растворение частиц или, напротив, их рост, или дробление, или движение. Я предполагаю, что углекислый газ увеличивает стабильность митохондриального коацервата, побуждает его «набирать» дополнительные белки и из своего окружения, и из продуктов собственного синтезирующего механизма, тем самым наращивая структуру и функциональность, по аналогии с тем, как углекислый газ изменяет форму и электрическое сродство гемоглобина и других белков.
При относительном отсутствии углекислого газа или избытке альтернативных растворенных веществ и адсорбентов, таких как молочная кислота, стабильность митохондриальной фазы уменьшается — происходит структурное и функциональное вырождение митохондрии. Обратная сторона идеи о стабилизации и активировании митохондрий углекислым газом — идея об участии молочной кислоты в распаде митохондрий — проверяема экспериментально и уже поддержана многочисленными косвенными данными.
Такое сочетание чувствительности к окружающей среде с положительной обратной связью или инерцией (нарастающей либо ниспадающей) соответствует тому, что мы в действительности наблюдаем в физиологии и патологии митохондрий.
Эффект Кребтри, который состоит в подавлении дыхания гликолизом, часто считают простой противоположностью эффекта Пастера, когда продукты ограниченного дыханием гликолиза расщепляются окислительно. Но эффект Пастера принадлежит нормальной системе контроля; когда он ослабевает, как при раке, на сцену выходит гликолиз, относительно не зависящий от дыхания и приводящий к неэффективному усвоению глюкозы. Иногда таким же образом ведут себя ткани эмбриона, подводя тем самым к выводу о том, что гликолиз тесно связан с ростом. Но в отличие от логичного эффекта Пастера, эффект Крэбтри вызывает снижение клеточной энергии и приспособляемости. Наблюдая множество случаев, в которых рост глюкозы вызывает увеличение выработки молочной кислоты, подавление дыхания и, в свою очередь, неадекватное снижение энергии клетки, я начал рассматривать молочную кислоту как токсин. Благодаря применению лактатного раствора Рингера в медицине, некоторые люди думают, что лактат полезен, иначе его не стали бы добавлять в солевой раствор в экстренных случаях; тем не менее, я полагаю что такое его применение в качестве буфера продиктовано лишь удобством, поскольку некоторые гидрокарбонатные буферы не стабильны.
 |
| Владимир Сергеевич Шапот |
Отто Варбург, похоже, считал, что лактат — это просто-напросто признак дыхательного дефекта, который характеризует рак. В. С. Шапот затронул его возможную роль во включении катаболических процессов, приводящих к раковой кахексии (истощению). Я думаю, что вполне обоснована версия о лактате, как причине дыхательных нарушений при раке, так же как он обычно является непосредственной причиной дыхательного срыва при гипервентиляции на организменном уровне.
Обычно считается, что эффект Кребтри — это нечто, происходящее в опухоли, в некоторых очень гликолитически активных тканях и некоторых бактериях в условиях избыточного поступления глюкозы. Но если принять во внимание лактат, который выработали нормальные ткани в ситуации нехватки кислорода или в ответ на стресс, то эффект Кребтри становится совершенно обыденной вещью. «Дыхательное расстройство», которое наблюдают на организменном уровне при гипервентиляции, очень похож на «системный эффект Кребтри», происходящий при стрессе, когда дыхание подавляется, а гликолиз активируется. Поскольку окислительный метаболизм энергетически во много раз более эффективный, чем гликолиз, то глушить его во время стресса — не адекватно.
 |
| Сэр Филип Рэндл |
Поскольку молочная кислота образуется при расщеплении глюкозы, высокий уровень лактата в крови свидетельствует о том, что было употреблено большое количество сахара, а в ответ на это в качестве дополнительного источника энергии мобилизуются свободные жирные кислоты. Рост свободных жирных кислот подавляет окисление глюкозы (этот процесс называют эффектом Рэндла, циклом глюкозы и жирных кислот, циклом субстратного конкурирования и т. п.). У женщин более высокие показатели эстрогена и гормона роста, свободных жирных кислот обычно тоже больше, чем у мужчин, поэтому в процессе нагрузки они окисляют бóльшую порцию жирных кислот по сравнению с мужчинами. Воздействие со стороны жирных кислот «снижает толерантность к глюкозе» и, несомненно, объясняет, почему именно женщины чаще страдают диабетом. Большинство жирных кислот ингибируют процесс окисления глюкозы, и при этом не происходит немедленного подавления гликолиза. Необычна в этом смысле пальмитиновая кислота — своим свойством ингибировать гликолиз и выработку лактата, не подавляя окисление. Я полагаю, что это в основном происходит благодаря ее важной роли в кардиолипине и цитохромоксидазе.
Нагрузка, как и старение, и ожирение, и диабет, повышает концентрацию циркулирующих в крови жирных кислот и лактата. Но обычная целостная активность возбуждает системы организованно, повышая содержание углекислого газа, циркуляцию и эффективность. Разные типы нагрузки относят к разрушающим или восстанавливающим митохондрии; говорят, что «концентрическая» мышечная работа укрепляет митохондрии. Насколько я понимаю, это означает сокращение с весом, а расслабление без веса. К этому же типу относятся и сердечные сокращения, что вполне может объяснить, почему митохондрии сердца не изменяются в процессе обычного старения.
 |
| Сидни Рингер |
Сегодня основной проблемой старения и некоторых дегенеративных заболеваний считается митохондриальный метаболизм. До недавнего времени была распространена тенденция в качестве движущей силы митохондриального старения рассматривать случайный генетический износ. Предполагалось, что не происходит генетического восстановления митохондрий. Однако недавно были показаны два типа генетического восстановления. В одном — восстанавливается нить ДНК, а в другом — вместо дефектных, мутировавших, «старых» митохондрий «вербуются» полноценные.
Репарация ДНК в обычных ядерных хромосомных генах хорошо известна. Другой тип исправления, при котором не мутировавшие клетки заменяют генетически поврежденные, обычно наблюдают в коже лица: при загаре клетки-мутанты накапливаются, но после некоторого времени, в течение которого кожа не подвергалась воздействию повреждающего излучения, кожа вновь строится из здоровых, «молодых» клеток.
Считается, что восстановление кожи после генетического повреждения может иметь накопительный и постоянный характер, достаточно просто избегать повреждающего фактора. Точно так же, по аналогии, относятся и к митохондриальному старению — с возможностью и избежать, и восстановить.
Сегодня считается, что условия стресса, наносящие физиологические повреждения митохондриям, являются возможной причиной митохондриальных генетических дефектов, накапливающихся в процессе жизни. Стрессовая нагрузка, которая, как известно, является причиной разрушения ядерных хромосом, сегодня рассматривается и как причина повреждения генов в митохондриях. Оказывается, все, что требуется для восстановления накопленного митохондриального повреждения, — это снабдить энергией и сократить стресс.
В то время как углекислота перемещается из митохондрии в цитоплазму и дальше, стремясь вывести из митохондрии и клетки кальций, поток лактата и других органических ионов направлен в противоположную сторону — внутрь митохондрии — и может привести к накоплению кальция в митохондрии, если происходит подавление выработки углекислого газа и, соответственно, мочи, а также при изменениях в других процессах синтеза.
В процессе гликолиза образуются и пируват, и лактат; избыточное количество пирувата оказывает практически такое же подавляющее действие, как и лактат. Поскольку в эффект Кребтри вовлечены оксид азота, жирные кислоты, а также кальций, то я думаю, вполне разумно поискать самое простое объяснение, а не пытаться экспериментально отслеживать все возможные взаимодействия между этими веществами. Простая физическая конкуренция между продуктами гликолиза и углекислым газом за места связей (лизин, например), вполне была бы равносильна изменению фазы в митохондрии.
Для выработки оксида азота и накопления кальция, по крайней мере в некоторых типах клеток, нужны глюкоза и, по-видимому, требуется гликолиз. Достичь таких согласованных изменений (ослабляющих энергопроизводство) можно путем снижения концентрации углекислого газа при изменении физических условий до энергетического уровня более низкого, чем запасенный в АТФ. Использование продуктов цикла Кребса для синтеза аминокислот и других веществ могло бы снизить выработку углекислого газа, создавая ситуацию, когда у системы появились бы две возможности: одна — гликолитическое стрессовое состояние, вторая — энергетически более эффективное состояние, в результате которого вырабатывается углекислый газ.
Наряду с часто обсуждаемыми взаимодействиями между избыточно накапливаемым железом и ненасыщенными жирными кислотами, приводящими к перекисному окислению липидов и образованию токсинов, очень вероятно, что накопленный кальций образует с жирными кислотами (которые в процессе стресса высвобождаются даже из внутриклеточных жиров) нерастворимые мыльные вещества. Возможно, от случая к случаю и рост митохондрий сопровождается выработкой таких бесполезных веществ, как комбинация мыла, железа и порфирина, оставшегося от поврежденных дыхательных ферментов.
На фоне высокой концентрации углекислого газа циркуляция и окисление могут препятствовать анаэробному гликолизу, в процессе которого вырабатывается токсичная молочная кислота, таким образом любая наперед заданная степень физической активности будет либо полезной, либо разрушительной — все зависит от количества углекислого газа, произведенного в фазе отдыха.
Профилактически было бы полезно избегать продукты, содержащие молочную кислоту, например, йогурт или квашеную капусту, поскольку бактериальная молочная кислота намного токсичнее, чем та ее форма, которую мы вырабатываем при стрессе. Чрезвычайно важно избегать ненасыщенные масла, которые содействуют стрессу и работают против щитовидной железы. Достоверно установлена их роль в развитии диабета, рака, других дегенеративных и возрастных болезней (я думаю, что и в поддерживаемых эстрогеном аутоиммунных заболеваниях). Важно отказаться от фитоэстрогенов и других вещей, которые усиливают действие эстрогена, таких как белковый дефицит, поскольку эстроген увеличивает содержание свободных жирных кислот, укрепляет тенденцию к их усвоению за счет расщепления глюкозы, увеличивает тканевое содержание ненасыщенных жирных кислот и подавляет функции щитовидной железы.
Свет cодействует окислению глюкозы; известно также, что он активирует ключевые дыхательные ферменты. Причину и зимнего недомогания (включая вялость и набор веса), и ночного стресса следует относить к «дыхательному дефекту», смещающему процессы в сторону антидыхательной выработки молочной кислоты и повреждающему митохондрии.
С позиций терапии даже мощные токсины, которые блокируют гликолитические ферменты, могут привести к улучшениям в ряде органических расстройств, «связанных с» (вызванных) избыточным производством молочной кислоты. К сожалению, стандартный токсин, применяемый в лечении молочного ацидоза — дихлоруксусная кислота — это канцероген и в конечном итоге приводит к поражению печени и ацидозу. Но существуют некоторые нетоксические способы лечения: например, пальмитат (который получается из сахара под действием гормона щитовидной железы, он обнаружен в кокосовом масле), витамин B1, биотин, липоевая кислота, углекислый газ, гормон щитовидной железы, налоксон, ацетазоламид. Прогестерон, благодаря способности блокировать разрушительное действие эстрогена на митохондрии, по степени содействия последним занимает такое же важное место, как гормон щитовидной железы и диета, не содержащая свободных полиненасыщенных жиров.
Литература
Biochim Biophys Acta 1999 Feb 9;1410(2):171-82 Mitochondrial involvement in Alzheimer's disease.Bonilla E, Tanji K, Hirano M, Vu TH, DiMauro S, Schon EA.
Rev Pneumol Clin 1986;42(5):238-41. Acid-base balance and blood lactate and pyruvate levels in albino rats bred under normobaric hypoxia or normoxia, after muscular work in a hypoxic or hypoxic-hypercapnic environment. Quatrini U, Licciardi A.
Muscle Nerve 1999 Feb;22(2):258-61. Acute exercise causes mitochondrial DNA deletion in rat skeletal muscle. Sakai Y, Iwamura Y, Hayashi J, Yamamoto N, Ohkoshi N, Nagata H.
HumMol Genet 1999 Jun;8(6): 1047-52. Gene shifting: a novel therapy for mitochondrial myopathy. Taivassalo T, Fu K, Johns T, Arnold D, Karpati G, Shoubridge EA.
Brain Dev 1989;11(3):195-7. Effect of sodium dichloroacetate on human pyruvate metabolism. Naito E, Kuroda Y, Toshima K, Takeda E, Saijo T, Kobashi H, Yokota I, Ito M.
Mech Ageing Dev 1987 Aug;39(3):281-8. Lack of age-dependent changes in rat heart mitochondria. Manzelmann MS, Harmon HJ.
Adv Shock Res 1978,1:105-16. The effect of mitochondrial dysfunction on glucose metabolism during shock. Rhodes RS.
Biochem J 1982 Dec 15;208(3):695-701 Exercise-induced alterations of hepatic mitochondrial function. Tate CA, Wolkowicz PE, McMillin-Wood, J.
Am J Physiol 1997 Dec;273(6 Pt 2):F869-76. Neurosteroid inhibition of cell death. Waters SL, Miller GW, Aleo MD, Schnellmann RG.
J Pharmacol Exp Ther 1990. May;253(2):628-35. Protection against hypoxic injury in isolated-perfused rat heart by ruthenium red. Park Y, Bowles DK, Kehrer JP.
Environ Health Perspect 1984, Aug;57:281-7. Cell calcium, cell injury and cell death. Trump BF, Berezesky IK, Sato T, Laiho KU, Phelps PC, DeClaris N.
Anesth Analg 1996 Oct;83(4):782-8. Small-volume resuscitation using hypertonic saline improves organ perfusion in burned rats. Kien ND, Antognini JF, Reilly DA, Moore PG.
Respir Physiol 1977 Dec;31(3):387-95. Post-hypercapnia recovery in the dog: arterial blood acid-base equilibrium and glycolysis. Saunier C, Horsky P, Hannhart B, Garcia-Carmona T, Hartemann D.
Am J Physiol 1997 Nov;273(5 Pt 1):C1732-8 Glycolysis inhibition by palmitate in renal cells cultured in a two-chamber system. Bolon C; Gauthier C; Simonnet H.
Can J Appi Physiol 1998 Dec;23(6):558-69. The role of glucose in the regulation of substrate interaction during exercise. Sidossis LS.
Am J Clin Nutr 1998 Mar;67(3 Suppl):527S-530S. Effect of lipid oxidation on glucose utilization in humans. JequierE.
Ann N Y Acad Sci 1998 Nov 20;854:224-38. Mitochondrial free radical production and aging in mammals and birds. Barja G.
Science 1999 Aug 27;285(5432): 1390-3. Gene expression profile of aging and its retardation by caloric restriction. Lee CK, Klopp RG, Weindruch R, Prolla TA.
Nucleic Acids Res 1999 Nov 15;27(22):4510-6. Nitric oxide-induced damage to mtDNA and its subsequent repair. Grishko VI, Druzhyna N, LeDoux SP, Wilson GL.
Am J Physiol 1998 Jun;274(6 Pt 1):G978-83. Neural injury, repair and adaptation in the GI tract. I. New insights into neuronal injury: a cautionary tale. Hall KE, Wiley JW.
Proc Nati Acad Sci U S A 1999 Dec 21;96(26): 14706-14711. Structural details of an interaction between cardiolipin and an integral membrane protein. McAuley KE, Fyfe PK, Ridge JP, Isaacs NW, Cogdell RJ, Jones MR.
J. Appi Physiol 1991 Apr;70(4): 1720-30.. .Metabolic and work efficiencies during exercise in Andean natives. Hochachka PW, Stanley C, Matheson GO, McKenzie DC, Allen PS, Parkhouse WS.
JDev Physiol 1990 Sep;14(3): 139-46. Effect of lactate and beta-hydroxybutyrate infusions on brain metabolism in the fetal sheep. Harding JE, Charlton VE.
J Trauma 1999 Feb;46(2):286-91, The effects of diaspirin cross-linked hemoglobin on hemodynamics, metabolic acidosis, and survival in burned rats.: Soltero RG; Hansbrough JF.
J Trauma 1999 Apr;46(4):582-8; discussion 588-9, Resuscitation with lactated Ringer's solution in rats with hemorrhagic shock induces immediate apoptosis. Deb S; Martin B; Sun L; Ruff P; Burris D; Rich N; DeBreux S; Austin B; Rhee P.
Am J Physiol 1996 Oct;271(4 Pt 1):C1244-9, Glucose and pyruvate regulate cytokine-induced nitric oxide production by cardiac myocytes. Oddis CV; Finkel MS.
Biochim Biophys Acta 1999 Feb 9;1410(2):171-82. Mitochondrial involvement in Alzheimer's disease. Bonilla E, Tanji K, Hirano M, Vu TH, DiMauro S, Schon EA.
Adv Exp Med Biol 1995,384:185-94. Metabolic correlates of fatigue from different types of exercise in man. Vollestad NK.
J Biol Chem 1995 Jun 23;270(25): 14855-8. Nitric oxide activates the glucose-dependent mobilization of arachidonic acid in a macrophage-like cell line (RAW 264.7) that is largely mediated by calcium-independent phospholipase A2. GrossRW; Rudolph AE; Wang J; Sommers CD; Wolf MJ.
© Ray Peat Ph.D. 2016. All Rights Reserved. www.RayPeat.com