В течение примерно 100 последних лет было очень популярным объяснение, что дегенеративные заболевания являются результатом генных мутаций, медленного накопления «соматических мутаций», что не совпадает с мутацией половых клеток, наблюдаемой при хорее Хантингтона и серповидно-клеточной анемии. Некоторые исследователи объясняли все изменения, происходящие при старении, именно с этих позиций, но 50 лет назад было показано, что соматическая теория мутаций не верна. Генно-мутационная теория рака более живуча, но работы таких людей, как Гарри Рубин, доказали, что функциональные изменения в клетках, которые становятся раковыми, дестабилизируют хромосомы и вызывают дефекты в генах, а не наоборот.
Более ранние представления о старении и дегенеративных заболеваниях вновь выходят на первый план. Взаимодействие организма с окружающей средой, а его клеток, тканей и органов друг с другом вновь в фокусе изучения биологического старения. Старая точка зрения, что «мы определены и ограничены нашими генами», сменяется на новую и перспективную, о том, что мы ограничены окружающей нас средой, которую можно менять. Когда мы реагируем на неподходящие внешние обстоятельства, наши внутренние параметры несут нашим клеткам ограничения, и вместо самообновления, исцеления и подготовки к новым неприятностям клетки оказываются в тупике. Если на старение посмотреть с этой точки зрения, то можно предположить, что наше пребывание в подходящей среде может предотвратить старение.
Развивающийся внутри яйца птенец является хорошей иллюстрацией тому, как взаимодействуют органы и внешняя среда. Куриное потомство развивается в прекрасных условиях. Зрелое яйцо содержит все необходимое для роста цыпленка, за исключением кислорода и стабильного тепла. До того, как тело цыпленка завершит развитие, используя жир желтка в качестве источника энергии, глюкоза, содержащаяся в яйце, уже будет израсходована, и к этому моменту мозг цыпленка перестанет расти. Один ученый, которому было известно, что для роста мозга другим животным требуется глюкоза, ввел глюкозу (или глицин) в развивающееся яйцо, когда содержащаяся в нем глюкоза была исчерпана. Благодаря дополнительному источнику глюкозы мозг цыпленка продолжал расти до момента выхода цыпленка из яйца. Такие цыплята имели больший мозг, который содержал большее количество клеток. Та же исследовательская группа выяснила, что прогестерон приводит к росту объема мозга, а кортикостерон — к его уменьшению. Хотя яйцо является чрезвычайно хорошей средой для развития цыпленка, эти эксперименты показывают, что она не является самой лучшей. Если бы окружающая среда взрослых особей кур была иной, могли бы сложиться условия, когда в яйце имелось бы такое же количество глюкозы и прогестерона, какое наблюдали в описанных выше экспериментах.
Млекопитающие смогли развить более крупный мозг по сравнению с птицами, потому что вынашивают свое потомство внутриутробно, обеспечивая тем самым непрерывное снабжение плода нутриентами, такими как глюкоза, и гормонами, такими как прогестерон. Но внешняя среда, действуя на физиологию матери, по-прежнему может значительно влиять на развитие потомства. Другой фактор, влияющий на развитие крупного мозга — это уровень метаболизма, который тесно связан с температурой. У птиц более крупный мозг, чем у рептилий, и птицы поддерживают непрерывно высокую температуру тела, в некоторых случаях вплоть до 43˚С, в то время как температура тела рептилий меняется вслед за температурой окружающей среды или уровнем их активности. У амфибий значительно более низкий уровень метаболизма, поэтому они обычно не могут жить при более высоких температурах, которые подходят рептилиям.
Более ранние представления о старении и дегенеративных заболеваниях вновь выходят на первый план. Взаимодействие организма с окружающей средой, а его клеток, тканей и органов друг с другом вновь в фокусе изучения биологического старения. Старая точка зрения, что «мы определены и ограничены нашими генами», сменяется на новую и перспективную, о том, что мы ограничены окружающей нас средой, которую можно менять. Когда мы реагируем на неподходящие внешние обстоятельства, наши внутренние параметры несут нашим клеткам ограничения, и вместо самообновления, исцеления и подготовки к новым неприятностям клетки оказываются в тупике. Если на старение посмотреть с этой точки зрения, то можно предположить, что наше пребывание в подходящей среде может предотвратить старение.
Развивающийся внутри яйца птенец является хорошей иллюстрацией тому, как взаимодействуют органы и внешняя среда. Куриное потомство развивается в прекрасных условиях. Зрелое яйцо содержит все необходимое для роста цыпленка, за исключением кислорода и стабильного тепла. До того, как тело цыпленка завершит развитие, используя жир желтка в качестве источника энергии, глюкоза, содержащаяся в яйце, уже будет израсходована, и к этому моменту мозг цыпленка перестанет расти. Один ученый, которому было известно, что для роста мозга другим животным требуется глюкоза, ввел глюкозу (или глицин) в развивающееся яйцо, когда содержащаяся в нем глюкоза была исчерпана. Благодаря дополнительному источнику глюкозы мозг цыпленка продолжал расти до момента выхода цыпленка из яйца. Такие цыплята имели больший мозг, который содержал большее количество клеток. Та же исследовательская группа выяснила, что прогестерон приводит к росту объема мозга, а кортикостерон — к его уменьшению. Хотя яйцо является чрезвычайно хорошей средой для развития цыпленка, эти эксперименты показывают, что она не является самой лучшей. Если бы окружающая среда взрослых особей кур была иной, могли бы сложиться условия, когда в яйце имелось бы такое же количество глюкозы и прогестерона, какое наблюдали в описанных выше экспериментах.
 |
| Рис. 1. Графическое изображение прогестерона
Гормон щитовидной железы, прогестерон, и двуокись углерода снижают воспаление, способствуя нормальному тканевому ремоделированию. С помощью гормона щитовидной железы можно вызвать регресс фиброзов сердца или печени, которые зачастую полагают неизбежно прогрессирующими. Многие фиброзы, включая фиброз груди, печени и брыжейки, удавалось перевести в стадию регресса на фоне прогестероновой терапии.
|
Млекопитающие смогли развить более крупный мозг по сравнению с птицами, потому что вынашивают свое потомство внутриутробно, обеспечивая тем самым непрерывное снабжение плода нутриентами, такими как глюкоза, и гормонами, такими как прогестерон. Но внешняя среда, действуя на физиологию матери, по-прежнему может значительно влиять на развитие потомства. Другой фактор, влияющий на развитие крупного мозга — это уровень метаболизма, который тесно связан с температурой. У птиц более крупный мозг, чем у рептилий, и птицы поддерживают непрерывно высокую температуру тела, в некоторых случаях вплоть до 43˚С, в то время как температура тела рептилий меняется вслед за температурой окружающей среды или уровнем их активности. У амфибий значительно более низкий уровень метаболизма, поэтому они обычно не могут жить при более высоких температурах, которые подходят рептилиям.
Более высокий уровень метаболизма птиц плюс их развитие внутри яйца говорят о том, что определенные компромиссы были достигнуты. Метаболизм высокой интенсивности быстро расходует запасенную энергию, и рост мозга этим ограничен. Но очень высокая температура тела птиц значительно увеличивает эффективность этого мозга. Такие птицы, как совы, попугаи и вороны, птенцы которых вылупляются в менее развитом и более зависимом состоянии, обладают более крупным мозгом, чем другие птицы, к примеру, куры. У птиц и млекопитающих продолжительность жизни обычно соответствует размеру мозга и уровню метаболизма. (Например, домашняя ворона Тата умерла в возрасте 59 лет в 2006 году в Нью-Йорке; попугаи иногда живут более 100 лет). Эти птицы (птенцовые) не похожи на выводковых, они сохраняют эмбриональные и инфантильные черты на протяжении всей жизни.
Как для организма в целом, так и для отдельных клеток, развитие зависит от адекватности окружения. Важную роль играют и температура, и качество ухода, поэтому, рассматривая другие особые характеристики процессов роста во время вынашивания, мы, возможно, обнаружим, что некоторые компромиссы в нашей взрослой жизни не понадобятся. Одна из возможных точек зрения на причины старения — это сбой системы регенерации или исцеления, связанный с изменениями в природе воспалительных процессов.
В детстве раны заживляются быстро, и воспаления быстро проходят; в старческом возрасте, при экстремальном стрессе или истощении заживление ран существенно замедляется, меняется природа воспаления и затягивания раны. У плода заживление носит регенеративный характер и лишено шрамов, например, хирургическая коррекция волчьей пасти не оставляет шрамов (Weinzweig и другие, 2002).
Пятьдесят лет назад считалось, что воспаление является необходимым участником процесса заживления, сегодня же воспаление считают виновником заболеваний сердца, диабета, рака и старения как такового. В процессе развития организма природа заживления меняется, поскольку меняется природа воспаления. На раннем этапе жизни заживление регенеративное и восстанавливающее, и воспаления очень мало. У взрослых, по мере нарастания числа воспалительных процессов, процесс заживления не справляется с задачей полного восстановления утраченных структур и функций, что приводит к образованию рубцов, замене функциональной ткани на фиброзную. Идентифицируемые изменения в природе воспалений в различных условиях могут объяснить утрату некоторых заживляющих способностей. Факторы, ограничивающие воспаление и фиброз, но одновременно допускающие ремоделирование ткани, могут способствовать регенерации и замедлять старение.
В тканях взрослых некоторые цитокины (протеины, управляющие клеточными функциями) содержатся в более высоких концентрациях по сравнению с тканями плода (тромбоцитарный фактор роста PDGF A, три вида трансформирующий фактор роста TGF, инсулиноподобный фактор роста IGF 1 и фактор роста фибробластов bFGF; Wagner, и другие, 2007), и если ввести трансформирующий ростовой фактор бета TGF-beta1 в область заживления у плода, то это приведет к воспалению и фиброзу (Lanning и другие, 1999). Два простагландина, PGE2 и PGF2a, обладают свойством вызывать воспаление у плода кроликов, но не у взрослых особей (Morykwas и другие, 1994).
Тканевое повреждение, которое привело бы к воспалительному процессу у взрослых, у плода посылает иные сигналы, активируя процесс заживления. Когда клетка повреждена или находится в состоянии стресса, например, лишена доступа к кислороду, она теряет целостность и выделяет АТФ в межклеточное пространство. Внеклеточная АТФ и продукты ее распада, АДФ, АМФК, аденозин и неорганический фосфат или пирофосфат, стимулируют клетку по ряду направлений. АТФ вызывает расширение сосудов, увеличивает микроциркуляцию и обычно подает клеткам сигнал к делению, а также может активировать стволовые клетки (Yu и другие, 2010). Молочная кислота, произведенная клетками в стрессовом состоянии, также имеет сигнальные функции, включая вазодилатацию и стимуляцию клеточного деления. Клетки при стрессе усваивают собственные белки и другие структурные вещества (аутофагия), а продукты распада служат руководящим сигналом к дифференциации клеток, приходящих им на замену. Наличие мобильных фагоцитов, поглощающих продукты распада клеток, является необходимым условием для старта процесса клеточного восстановления.
Известно, что у взрослых простагландины участвуют во многих повреждающих действиях воспаления. Они образованы из полиненасыщенных жиров, линолевой и арахидоновой кислот, которые мы не можем сами синтезировать, таким образом, действие простагландинов на взрослых целиком определяется диетой. Поскольку плод может синтезировать жир из глюкозы, новорожденное животное обычно содержит много насыщенных жиров и их производных, таких как стеариновая, олеиновая и мидовая кислоты, которые могут быть синтезированы из глюкозы или аминокислот. У новорожденных телят в тканях очень мало полиненасыщенных кислот, но даже незначительное содержание полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в молоке приводит к накоплению ПНЖК в тканях по мере развития животных. Жирные кислоты у новорожденных детей и других нежвачных животных более четко отражают диету, которой придерживаются их матери (Al и другие, 1990), но мидовая кислота по-прежнему присутствует и у новорожденных детей. В экспериментальном исследовании пренатального обучения (скорости привыкания) было показано, что относительное отсутствие необходимых, по общему мнению, жирных кислот привело к улучшению как краткосрочной, так и долговременной памяти у плода (Dirix и др., 2009). Была обнаружена отрицательная связь между весом новорожденного и полиненасыщенными жирными кислотами ДГК и АК (Dirix и др., 2009), показывающая общее задерживающее развитие действие этих поступающих извне жирных кислот.
Эмбрион или плод находится в стерильных условиях, поэтому не нуждается в «иммунной системе», как ее обычно принято понимать, но содержит фагоциты, которые необходимы как для развития эмбриона, так и для жизнедеятельности взрослой особи (Bukovky и др., 2000). Они участвуют в уничтожении злокачественных клеток, заживлении ран и реконструкции тканей. Известно, что во взрослом организме длинноцепочечные омега-3 жирные кислоты, такие как ДГК, являются иммуносупрессорами, но в тестах на моноцитах крови из пуповины новорожденных было показано, что полиненасыщенные жирные кислоты уничтожают моноциты, столь важные для надлежащего развития и регенерации (Sweeney и др., 2001), и искажают сигналы, которые регулируют миграцию моноцитов (Ferrante и др., 1994). Нынче ДГК продают, сопровождая множеством утверждений о пользе для здоровья, включая идею о том, что, добавляя ДГК в детское питание, можно улучшить зрение и умственные способности ребенка. С ростом потребления ПНЖК в США и многих других странах выросло число врожденных дефектов. За видимые анатомические изменения в процессе роста, а также за незаметную утрату регенеративной способности могут нести ответственность чрезмерные количества простагландинов или макрофагов-убийц.
Известно, что ПНЖК и простагландины содействуют коллагеновому синтезу. Серотонин и эстроген, тесно взаимодействуя с ПНЖК, содействуют синтезу коллагена и фиброзу. У плода основным внеклеточным материалом заживления ран является гиалуроновая кислота, а не коллаген (Krummel и др., 1987). И кислота, и продукты ее распада играют важную «сигнальную» функцию в заживлении ран, при воспалении и в процессе клеточной дифференциации (Krasinski и Tchórzewski, 2007).
Простагландины также подавляют местное деление клеток (наблюдалось в роговице, Staatz и Van Horn, 1980), перекладывая ответственность за регенерацию тканей на мобильные клетки, например, стволовые клетки крови. ПНЖК вмешиваются в оборот коллагена, ингибируя протеолитические ферменты, которые необходимы для ремоделирования ткани. Эти изменения наблюдают чаще в процессе формирования шрамов, а не при бесшрамной регенерации у плода. Они также возникают по всему телу при старении, как часть прогрессирующего фиброза.
Помимо уменьшения поступления ПНЖК с пищей известны и другие способы снижения фиброза, связанного с повреждениями, воспалением или старением. Гормон щитовидной железы, прогестерон, и двуокись углерода снижают воспаление, способствуя нормальному тканевому ремоделированию. С помощью гормона щитовидной железы можно вызвать регресс фиброзов сердца или печени, которые зачастую полагают неизбежно прогрессирующими. Многие фиброзы, включая фиброз груди, печени и брыжейки, удавалось перевести в стадию регресса на фоне прогестероновой терапии.
Гормон щитовидной железы необходим для регенерации печени, а способность щитовидной железы к собственному восстановлению может быть связана с еще одной выдающейся способностью к восстановлению — у коры надпочечников, клетки которых часто оказываются под стимулирующим воздействием таких внутренних факторов, как Т3 щитовидной железы, и, оказывается, обладают свойствами, весьма похожими на свойства стволовых клеток. Секреция стимулирующих веществ, по-видимому, является одной из функций макрофагов в этих железах (Ozbek & Ozbek, 2006). Игнорирование регенеративных возможностей желез приводит к тому, что в медицине часто применяются неподходящие способы лечения.
Количество дезорганизованных волокон, образующихся в поврежденной ткани, варьируется и зависит от состояния организма и, в особенности, ткани. К примеру, ткань, выстилающая ротовую полость, а также кости, костный мозг и вилочковая железа способны к регенерации без образования шрамов. Что между ними общего — так это относительно высокое содержание углекислоты по отношению к кислороду. Саламандры, которые могут регенерировать конечности, челюсть, спинной мозг, сетчатку и части головного мозга (Winklemann & Winklemann, 1970), большую часть времени проводят в норах, что не только предотвращает высыхание их влажного кожного покрова, но и удерживает на довольно высоком уровне отношение углекислоты к кислороду.
Регенерация кончиков пальцев, включая и хорошо сформированный ноготь, при условии сохранности некоторой части его основания, возможна, если полностью закрыть палец, надев на него металлическую или пластиковую трубку. Влажность предотвратит появление сухого струпа, поэтому клетки у поверхности смогут потреблять кислород и вырабатывать углекислый газ, что повысит повысит содержание углекислоты в сравнении с нормальной не поврежденной тканью.
Все чаще для предотвращения воспалений и отеков прибегают к углекислому газу. Например, его можно применять для предотвращения возникновения спаек в абдоминальной хирургии, защиты легких при искусственном вентилировании. Он ингибирует образование воспалительных цитокинов и простагландинов (Peltekova, и др., 2010, Peng, и др., 2009, Persson & van den Linden, 2009), снижает негерметичность кишки (Morisaki и др., 2009). В некоторых экспериментах было показано, что по мере того, как он снижает выработку воспалительных веществ макрофагами (TNF: Lang и др., 2005), включая лактат, он вызывает активацию макрофагами фагоцитарных нейтрофилов, увеличивая их количество и активность (Billert и др., 2003, Baev & Kuprava, 1997).
Факторы, связанные со сниженным содержанием углекислого газа, такие как избыток эстрогена и лактата, способствуют развитию фиброза. Адаптация к проживанию в горах, которая защищает от дегенеративных заболеваний, сопровождается снижением выработки лактата и повышением содержания углекислого газа. Было высказано предположение, что образование келоида (разрастания рубцовой ткани) на больших высотах встречается реже (Ranganathan, 1961), впрочем этот вопрос не был тщательно исследован. Если поместить поврежденную руку или ногу в мешок с чистым углекислым газом, то заживление будет ускорено, а боль ослабнет.
При старении удаление неактивных клеток становится неполным (Aprahamian и др., 2008). Именно удаление продуктов клеточного распада является необходимым для должного протекания процесса заживления. Дегенеративная ткань стимулирует образование новой ткани, но этот процесс нуждается в адекватном клеточном энергоснабжении фагоцитов, что, в свою очередь, требует должного функционирования щитовидной железы. Было показано, что «гипертиреоз» ускоряет процесс (Lewin-Kowalik и др., 2002). Активный гормон щитовидной железы, Т3, стимулирует удаление неактивных клеток (Kurata и др., 1980).
Регенеративное заживление нуждается в свободе от веществ, которые ингибируют переваривание продуктов распада. Значительный спад протолитической аутофагии, которая возникает в процессе старения (Del Roso и др., 2003), может быть снижен ингибированием высвобождения жирных кислот. Этот эффект аддитивен антивозрастному действию ограничения калоража. Можно предположить, что эффективность ограничения калорий в большей степени обязана снижению количества поступающих с пищей жиров (Donati и др., 2004, 2008).
Ниацинамид — это нутриент, который ингибирует высвобождение жирных кислот, активирует фагоциты и снижает фосфаты. Он защищает от образования шрамов при травмах спинного мозга, облегчает восстановление после черепно-мозговых травм и ускоряет заживление в целом. Он обладает свойством в целом поддерживать иммунитет, но защищает от аутоиммунных проявлений. Он может заставить клетки опухоли либо дозреть, либо разрушиться, но продлевает репликативную жизнь клеток культуры и защищает от эксайтотоксичности.
Необходимое количество может быть большим, если рассматривать ниацинамид, как «витамин В3», но следует относиться к нему, как к фактору, компенсирующему чрезмерное потребление неподходящих жиров. Аспирин и витамин Е являются другими природными веществами, проявляющими терапевтические свойства в «неестественно» больших количествах, благодаря нашей континентальной культуре потребления в значительных количествах полиненасыщенных растительных омега-3 и омега-6 жиров.
Когда животных переводят на режим «дефицита» полиненасыщенных жирных кислот, их раны заживляются с нормальным или ускоренным синтезом коллагена и с более энергичным распадом коллагена (Parnham и др., 1977). Кровеносные сосуды становятся более устойчивыми, что предотвращает шок, который мог быть вызван многими факторами. На все фазы развития, от беременности до старения, оказывает влияние присутствие ненасыщенных жиров, и это непосредственно связано с потерей регенеративной способности пополнять и восстанавливать ткани.
Если очень малые количества полиненасыщенных жиров, дошедшие до плода, могут вызвать задержку роста, развития (Liu и Borgman, 1977; Borgman и др., 1975) и функционирования мозга, то, по-видимому, затрагиваются весьма важные биологические процессы. Токсичное действие ПНЖК, наблюдаемое в экспериментах над животными, вероятно, имеет эквивалент в организме человека, к примеру, связь детской гиперактивности с меньшим по размеру мозгом. В США синдром гиперактивности и дефицита внимания встречается часто, как правило чаще у девочек, чем мальчиков (Robison и др., 2002). У подростков-шизофреников мозг сморщивается, что, предположительно, может быть вызвано взаимодействием между гормонами полового созревания и токсинами окружающей среды или дефицитом определенных веществ. Возрастающее накопление гораздо большего количества этих жиров в более зрелом возрасте, особенно после того, как темп роста снижается, как можно ожидать, будет еще больше влиять на процессы развития и функционирования.
Все ткани стареют, но ткань мозга — самая неоднозначная в этом смысле. Стареющий мозг часто сжимается и становится более подвержен эксайтотоксичности, которая убивает его клетки. Дегенеративные заболевания мозга, такие как хорея Хантингтона и болезнь Крейтцфельда-Якоба, сравнивали с деменцией пеллагры, при которой хорея и другие эксайтотоксические процессы играют заметную роль. (Для восстановления некоторого ингибиторного баланса в дегенерирующем мозге начинают применять анти-глутаматергические лекарства).
Пеллагра встречается у женщин примерно в два раза чаще, чем у мужчин, поскольку эстроген активирует энзимы, которые изменяют метаболизм триптофана, блокируя тем самым образование ниацина. Продукты измененного обмена включают эксайтотоксин — хинолиновую кислоту — и некоторые канцерогены.
Прогестерон ингибирует активность этих энзимов. Прогестерон также снижает серотонин мозга (Izquierdo и др., 1978), уменьшает содержание эксайтотоксичных канцерогенов (Moursi и др., 1970) и повышает выработку ниацина (Shibata и др., 2003). Полиненасыщенные кислоты, ДГК, ЕПК (эйкозапентаеновая) и линолевая, запускают преобразование триптофана в хинолиновую кислоту (Egashira и др., 2003, 2004) и подавляют образование ниацина (Egashira и др., 1995).
 |
| Рис. 2 |
Глюкоза и ниацинамид тесно взаимодействуют друг с другом и гормоном щитовидной железы в процессе поддержания и восстановления клеток и тканей. Когда не хватает одного из этих факторов энергопроизводства, соответствующие изменения в функционировании клетки — что-то типа предвоспалительного состояния — запускают процессы корректировки. Энергоистощение само по себе является эксайтотоксичным состоянием, которое требует дополнительного топлива и кислорода. Но когда клетки вступают в контакт с ПНЖК, их способность использовать глюкозу блокируется. Насыщенные жиры активируют фермент пируватдегидрогеназа, необходимый для эффективного усвоения глюкозы, а ПНЖК блокируют его. (Генетически модифицированные мыши MRL обладают высокой регенеративной способностью, связанной с сохранением тенденции метаболизировать глюкозу, а не жирные кислоты). Негативное энергетическое действие ПНЖК включает вмешательство в работу щитовидной железы и прогестерона. Энергетические ресурсы истощаются, в то время как воспалительные сигналы усиливаются, а многие регуляторные пути (включая пополнение НАД за счет триптофана) сбиваются.
 |
| Рис. 3 Генетически модифицированные мыши линии MRL обладают чудо-способностями к заживлению. а) Мышь MRL (Murphy Roths Large), b) процесс заживления криотравмы, MRL — справа, с) состояние криотравмы в 0 и на 30 день после ее получения. |
Литература
Eur J Med Res. 2003 Aug 20;8(8):381-7. Dietary fatty acids and immune reactions in synovial tissue. Adam O.
Early Hum Dev. 1990 Dec;24(3):239-48. Biochemical EFA status of mothers and their neonates after normal pregnancy. Al MD, Hornstra G, van der Schouw YT, Bulstra-Ramakers MT, Huisjes HJ.
Clin Exp Immunol. 2008 Jun;152(3):448-55. Epub 2008 Apr 16. Ageing is associated with diminished apoptotic cell clearance in vivo. Aprahamian T, Takemura Y, Goukassian D, Walsh K.
Aviakosm Ekolog Med. 1997;31(6):56-9. [Functional activity of peripheral blood neutrophils of rats during combined effects of hypoxia, hypercapnia and cooling] [Article in Russian] Baev VI, Kuprava MV.
Br J Nutr. 1984 Mar;51(2):219-24. Inhibition of tryptophan metabolism by oestrogens in the rat: a factor in the aetiology of pellagra. Bender DA, Totoe L.
Vascul Pharmacol. 2003 Feb;40(2):119-25. Oxidative metabolism of peripheral blood neutrophils in experimental acute hypercapnia in the mechanically ventilated rabbit. Billert H, Drobnik L, Podstawska D, Wlodarczyk M, Kurpisz M.
Am J Vet Res. 1975 Jun;36(6):799-805. Influence of maternal dietary fat upon rat pups. Borgman RF, Bursey RG, Caffrey BC.
Med Hypotheses. 2000 Oct;55(4):337-47. Dominant role of monocytes in control of tissue function and aging. Bukovsky A, Caudle MR, Keenan JA.
Exp Gerontol. 2003 May;38(5):519-27. Ageing-related changes in the in vivo function of rat liver macroautophagy and proteolysis. Del Roso A, Vittorini S, Cavallini G, Donati A, Gori Z, Masini M, Pollera M, Bergamini E.
Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2009 Apr;80(4):207-12. Fetal learning and memory: weak associations with the early essential polyunsaturated fatty acid status. Dirix CE, Hornstra G, Nijhuis JG.
Early Hum Dev. 2009 Aug;85(8):525-30. Associations between term birth dimensions and prenatal exposure to essential and trans fatty acids. Dirix CE, Kester AD, Hornstra G.
Biochem Biophys Res Commun. 2008 Feb 15;366(3):786-92. Epub 2007 Dec 17. In vivo effect of an antilipolytic drug (3,5'-dimethylpyrazole) on autophagic proteolysis and autophagy-related gene expression in rat liver. Donati A, Ventruti A, Cavallini G, Masini M, Vittorini S, Chantret I, Codogno P, Bergamini E.
Biochim Biophys Acta. 2004 Nov 8;1686(1-2):118-24. Differential effects of dietary fatty acids on rat liver alpha-amino-beta-carboxymuconate-epsilon-semialdehyde decarboxylase activity and gene expression. Egashira Y, Murotani G, Tanabe A, Saito K, Uehara K, Morise A, Sato M, Sanada H. «Печеночный фермент alpha-amino-beta-carboxymuconate-epsilon-semialdehyde decarboxylase (ACMSD; ранее называемый пиколиновой карбоксилазой) [EC4.1.1.45] играет ключевую роль в регулировании биосинтеза НАД и выработки хинолината (хинолиновой кислоты) из триптофана. Хинолинат является потенциальным эндогенным эксайтотоксином в отношении нейронов. Мы ранее показали, что употребление в пищу жирных кислот вызывает у крыс снижение активности ACMSD. Однако, механизм этого явления не прояснен. Ранее мы очищали ACMSD. В этом исследовании мы исследовали влияние жирных кислот на ACMSD экспрессию mRNA методом Нозерн-блот. Более того, мы измеряли концентрацию хинолиновой кислоты у крыс, которых кормили жирными кислотами. Когда в течение 8 дней 4-недельным крысам-самцам Sprague-Dawley давали рацион, в котором 2 % составляли жирные кислоты, длинноцепочечные насыщенные жирные кислоты и олеиновая кислота не оказывали влияния на ACMSD mRNA экспрессию в печени. Эйкозапентаеновая (ЭПК) и докозагексаеновой (ДГК) значительно подавляют в печени ACMSD mRNA экспрессию. У крыс, которым давали рацион с высоким содержанием линолевой кислоты в течение 8 дней, содержание хинолинововй кислоты в сыворотке крови значительно выросло в сравнении с красами, которым давали рацион аналогичного калоража, но без жирных кислот. Эти результаты позволяют высказать предположение, что уровень транскрипции ACMSD модулируется полиненасыщенными жирными кислотами, потенциал подавления ACMSD выстраивается следующим образом: жирные кислоты n-3 > линолевая кислота (n-6) > насыщенные жирные кислоты. Более того, это исследование показало, что полиненасыщенные жирные кислоты влияют на выработку хинолинововй кислоты в сыворотке крови, подавляя активность ACMSD».
Int J Vitam Nutr Res. 2007 Mar;77(2):142-8. Dietary protein level and dietary interaction affect quinolinic acid concentration in rats. Egashira Y, Sato M, Saito K, Sanada H. «В этой работе мы изучали, влияет ли на концентрацию хинолиновой кислоты в сыворотке крови крыс уровень содержания белка, тип жирной кислоты (насыщенная или полиненасыщенная) и их взаимодействие. 4-недельным крысам-самцам Sprague-Dawley давали рационы, содержащие 20 % казеина + 10 % стеариновой жирной кислоты (20C10S), 20 % казеина + 10 % линолевой кислоты (20C10L), 40 % казеина + 10 % стеариновой кислоты (40C10S) или 40 % казеина + 10 % линолевой кислоты (40C10L) на протяжении 8 дней, после чего были измерены сывороточный уровень хинолиновой кислоты и активность ACMSD. Содержание хинолиновой кислоты в сыворотке крови заметно выросло у группы 40C10L в сравнении с остальными тремя группами. Наблюдалась негативная корреляция между суммарной активностью ACMSD в печени, почках и сывороточной концентрации хинолиновой кислоты после приема триптофана (r = 0.8209, p < 0,01). Повышенное содержание сывороточной хинолиновой кислоты, возможно, связано со сниженной активностью ACMSD.
Biochim Biophys Acta. 2004 Nov 8;1686(1-2):118-24. Differential effects of dietary fatty acids on rat liver alpha-amino-beta-carboxymuconate-epsilon-semialdehyde decarboxylase activity and gene expression. Egashira Y, Murotani G, Tanabe A, Saito K, Uehara K, Morise A, Sato M, Sanada H.
Int J Vitam Nutr Res. 2007 Mar;77(2):142-8. Dietary protein level and dietary interaction affect quinolinic acid concentration in rats. Egashira Y, Sato M, Saito K, Sanada H.
Comp Biochem Physiol A Physiol. 1995 Aug;111(4):539-45. Effect of dietary linoleic acid on the tryptophan-niacin metabolism in streptozotocin diabetic rats. Egashira Y, Nakazawa A, Ohta T, Shibata K, Sanada H.
Adv Exp Med Biol. 2003;527:671-4. Dietary linoleic acid suppresses gene expression of rat liver alpha-amino-beta-carboxymuconate-epsilon-semialdehyde decarboxylase (ACMSD) and increases quinolinic acid in serum. Egashira Y, Sato M, Tanabe A, Saito K, Fujigaki S, Sanada H.
J Clin Invest. 1994 Mar;93(3):1063-70. Neutrophil migration inhibitory properties of polyunsaturated fatty acids. The role of fatty acid structure, metabolism, and possible second messenger systems.
Ferrante A, Goh D, Harvey DP, Robinson BS, Hii CS, Bates EJ, Hardy SJ, Johnson DW, Poulos A.Clin Invest Med. 2008;31(3):E106-16. Hyaluronan oligosaccharides are potential stimulators to angiogenesis via RHAMM mediated signal pathway in wound healing. Gao F, Yang CX, Mo W, Liu YW, He YQ.
Pharmacol Res Commun. 1978 Jul;10(7):643-56. Role of ACTH on the effect of medroxyprogesterone in brain stem serotonin. Izquierdo JA, Savini C, Borghi E, Rabiller G, Costas S, Justel E.
Postepy Hig Med Dosw (Online). 2007 Nov 19;61:683-9. [Hyaluronan-mediated regulation of inflammation] [Article in Polish] Krasinski R, Tchórzewski H.
J Pediatr Surg. 1987 Jul;22(7):640-4. Fetal response to injury in the rabbit. Krummel. TM, Nelson JM, Diegelmann RF, Lindblad WJ, Salzberg AM, Greenfield LJ, Cohen IK.
Acta Haematol. 1980;63(4):185-90. Thrombocytopenia in Graves' disease: effect of T3 on platelet kinetics. Kurata Y, Nishioeda Y, Tsubakio T, Kitani T.
Clin Chim Acta. 1977 Sep 1;79(2):479-87. Influence of glucose and inhibitors of glycolysis on release of total proteins and enzymes from human leukocytes. Lahrichi M, Tarallo P, Houpert Y, Siest G.
Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2005 Jul;289(1):L96-L103. Epub 2005 Mar 18. Effect of CO2 on LPS-induced cytokine responses in rat alveolar macrophages. Lang CJ, Dong P, Hosszu EK, Doyle IR.
J Pediatr Surg. 1999 May;34(5):695-700. TGF-beta1 alters the healing of cutaneous fetal excisional wounds. Lanning DA, Nwomeh BC, Montante SJ, Yager DR, Diegelmann RF, Haynes JH.
Restor Neurol Neurosci. 2002;20(5):181-7. Experimental hyperthyroidism increases the effectiveness of predegenerated peripheral nerve graft implantation into hippocampus of adult rats. Lewin-Kowalik J, Golka B, Larysz-Brysz M, Swiech-Sabuda E, Granek A.
Am J Vet Res. 1977 Oct;38(10):1657-9. Influence in rats of dietary fats during the perinatal period: effects upon development and behavior of dams and offspring. Liu YL, Borgman RF.
Intensive Care Med. 2009 Jan;35(1):129-35. Hypercapnic acidosis minimizes endotoxin-induced gut mucosal injury in rabbits. Morisaki H, Yajima S, Watanabe Y, Suzuki T, Yamamoto M, Katori N, Hashiguchi S, Takeda J.
Int J Tissue React. 1993;15(4):151-6. Effects of prostaglandins and indomethacin on the cellular inflammatory response following surgical trauma in fetal rabbits. Morykwas MJ, Perry SL, Argenta LC.
Bull World Health Organ. 1970;43(5):651-61. The influence of sex, age, synthetic oestrogens, progestogens and oral contraceptives on the excretion of urinary tryptophan metabolites. Moursi GE, Abdel-Daim MH, Kelada NL, Abdel-Tawab GA, Girgis LH.
Int J Dev Neurosci. 2007 Dec;25(8):499-508. Signal transduction pathways associated with ATP-induced proliferation of cell progenitors in the intact embryonic retina. Nunes PH, Calaza Kda C, Albuquerque LM, Fragel-Madeira L, Sholl-Franco A, Ventura AL.
Mikrobiyol Bul. 2006 Oct;40(4):325-32. [Histologic demonstration of adrenal macrophages as a member of mononuclear phagocytic system in guinea pig models] [Article in Turkish] Ozbek A, Ozbek E.
Prostaglandins. 1977 Oct;14(4):709-14. Increased collagen metabolism in granulomata induced in rats deficient in endogenous prostaglandin precursors. Parnham MJ, Shoshan S, Bonta IL, Neiman-Wollner S.
Intensive Care Med. 2010 May;36(5):869-78. Epub 2010 Mar 6. Hypercapnic acidosis in ventilator-induced lung injury. Peltekova V, Engelberts D, Otulakowski G, Uematsu S, Post M, Kavanagh BP.
J Surg Res. 2009 Jan;151(1):40-7. Epub 2008 Apr 23. Heated and humidified CO2 prevents hypothermia, peritoneal injury, and intra-abdominal adhesions during prolonged laparoscopic insufflations. Peng Y, Zheng M, Ye Q, Chen X, Yu B, Liu B.
Med Hypotheses. 2009 Oct;73(4):521-3. Epub 2009 Jul 8. Intraoperative field flooding with warm humidified CO2 may help to prevent adhesion formation after open surgery. Persson M, van der Linden J.
British Medical Journal 1961 Feb. 4, 1:364. Keloids after B.C.G. Ranganathan KS.
CNS Drugs. 2002;16(2):129-37. Is attention deficit hyperactivity disorder increasing among girls in the US? Trends in diagnosis and the prescribing of stimulants. Robison LM, Skaer TL, Sclar DA, Galin RS.
Adv Exp Med Biol. 2003;527:435-41. Increase in conversion of tryptophan to niacin in pregnant rats. Shibata K, Fukuwatari T, Murakami M, Sasaki R.
Invest Ophthalmol Vis Sci. 1980 Aug;19(8):983-6. The effects of aging and inflammation on corneal endothelial wound healing in rabbits. Staatz WD, Van Horn DL.
Pediatr Surg Int. 2001 May;17(4):254-8. Polyunsaturated fatty acids influence neonatal monocyte survival. Sweeney B, Puri P, Reen DJ. «ПНЖК модулируют апоптоз ряда опухолевых клеток и клеточных линий. Моноциты, которые являются основными эффекторными клетками врожденной иммунной системы, играют центральную роль в инициации, развитии и результате иммунного отклика. Они имеют решающее значение в защите от вторжения патогенных микроорганизмов и участвуют в лизисе зараженных или злокачественных клеток, заживлении ран, восстановлении и реконструкции тканей. В настоящем исследовании мы изучали вопрос о том, могут ли ПНЖК вызвать апоптоз моноцитов новорожденных. В отсутствие жирных кислот 30 +/- 4% моноцитов подверглись апоптозу или некрозу после 24 ч инкубации. При концентрации в 50 мкмоль никакая из ПНЖК не оказала существенного влияния на гибель моноцитов, но при концентрации 100 мкмоль ДГК привела к гибели 60 +/- 4% (P < 0,05) клеток, в то время как остальные ПНЖК не оказали заметного действия. Напротив, при более высоких концентрациях (200 мкмоль) все ПНЖК значительно усиливают клеточную гибель моноцитов (AA: 70 +/- 5%, DHA: 86 +/- 2%, EPA: 70 +/- 4%). Таким образом, ПНЖК оказывают мощное влияние на клеточную выживаемость моноцитов in vitro. Их действие зависит от их концентрации, а самым мощным потенциалом из протестированных жирных кислот обладает, как оказалось, ДГК. Влияние ПНЖК на клеточную выживаемость кнеонатальных моноцитов предполагает новый механизм, посредством которого ПНЖК может модулировать иммунный ответ».
J Cell Mol Med. 2007 Nov-Dec;11(6):1342-51. Differential cytokine activity and morphology during wound healing in the neonatal and adult rat skin. Wagner W, Wehrmann M.
Pharmacol Res Commun. 1978 Jul;10(7):643-56. Role of ACTH on the effect of medroxyprogesterone in brain stem serotonin. Izquierdo JA, Savini C, Borghi E, Rabiller G, Costas S, Justel E.
J Cell Mol Med. 2007 Nov-Dec;11(6):1342-51. Differential cytokine activity and morphology during wound healing in the neonatal and adult rat skin. Wagner W, Wehrmann M.
Plast Reconstr Surg. 2002 Jun;109(7):2355-62. The fetal cleft palate: III. Ultrastructural and functional analysis of palatal development following in utero repair of the congenital model. Weinzweig J, Panter KE, Spangenberger A, Harper JS, McRae R, Edstrom LE.
Z Mikrosk Anat Forsch 1970 Jan. 82(2): 149-71. [Experimental studies on the regeneration of the telencephalon of Ambystoma mexicanum after the resection of both hemispheres] E Winkelmann, A Winkelmann.
Am J Physiol Cell Physiol. 2010 Mar;298(3):C457-64. Shockwaves increase T-cell proliferation and IL-2 expression through ATP release, P2X7 receptors, and FAK activation. Yu T, Junger WG, Yuan C, Jin A, Zhao Y, Zheng X, Zeng Y, Liu J.
© Ray Peat Ph.D. 2012. All Rights Reserved. www.RayPeat.com